Съвременната терапия на шизофренията по своята същност не е антишизофренна, а само антипсихотична, защото е фокусирана върху потискането на позитивните (продуктивни) симптоми на заболяването, както по време на психотичен епизод, така и в етапа на частична или пълна постпсихотична ремисия.

Въведение

Съвременната терапия на шизофренията по своята същност не е антишизофренна, а само антипсихотична, защото е фокусирана върху потискането на позитивните (продуктивни) симптоми на заболяването, както по време на психотичен епизод, така и в етапа на частична или пълна постпсихотична ремисия. Нейната цел е не просто да се овладее наличната психотична продукция, но и да се предотврати повторното й активиране под формата на клиничен рецидив. Проблемът е, че дори пълният успех в постигането на въпросната цел не е равнозначен на реално и трайно терапевтично повлияване на болестния процес в мозъка. Все повече става ясно, че медикаментозното потискане на психотичната продукция не означава, че е излекувано самото заболяване. Фактът, че се налага поддържаща антипсихотична терапия за превенция на бъдещи рецидиви, красноречиво доказва, че дори и след овладяване на психотичния епизод шизофренният процес персистира и продължава да създава предпоставки за нови психотични рецидиви. Важно е да се отбележи, че освен косвено чрез позитивните (психотични) симптоми този процес се проявява и пряко чрез негативни (дефицитни) симптоми разглеждани като процесни. С течение на времето процесните негативни симптоми започват да доминират в клиничната картина на заболяването, което доказва, че те не само не се повлияват от антипсихотичната терапия, но проявите им прогресивно се засилват – постепенно или на тласъци (след всеки пореден психотичен епизод). Ето защо, напоследък усилията на изследователите, фармацевтичната индустрия и регулаторните агенции се насочват към създаване и селекция на нови медикаменти, които да са ефективни и спрямо негативните (дефицитни) симптоми при шизофрения. За целта е необходимо точно да се дефинират тези симптоми като таргет на бъдещата им терапия, както и да се изяснят лежащите в основата им невробиологични и психологични механизми, към които да бъде насочена тази терапия.

Негативни симптоми при шизофрения: кратък исторически преглед

Счита се, че разграничаването между негативни и позитивни симптоми в психиатрията е аргументирано за първи път от JohnHughlingsJackson(1884), който прави аналогия с отпадните и възбудните симптоми в неврологията, по-специално при епилепсия. Той допуска, че и при ендогенните психози негативните (минус) симптоми са пряка проява на болестния процес в мозъка, който засяга функцията на еволюционно по-висши (координационни и интегративни) корови структури, освобождавайки от контрол йерархично подчинените им по-низши (подкорови) структури, които (макар и останали незасегнати от болестния процес) обуславят позитивните (плюс) симптоми като косвено следствие от болестния процес. Може да се каже, че подходът на HughlingsJackson(1884) е неврологичен, но по-скоро абстрактно-теоретичен и от него не става много ясно дали негативните симптоми предшестват позитивните или възникват паралелно с тях. Не е уточнено и кои конкретни симптоми следва да се разглеждат като негативни, нито как да бъдат установени те клинично.

Когато EmilKraepelin (1896) обособява шизофренията (под името dementiapraecox) неговият подход също е неврологичен (невробиологичен), но е базиран върху системни клинични наблюдения и подробни описания на отделните симптоми. Теоретичните му обобщения се свеждат до опит да се даде разумно обяснение на установените факти. Внимателното вникване в неговата концепция разкрива, че той поставя акцента върху изходните състояния на заболяването, имплицитно идентифицирайки негативните симптоми с проявите на деменция. Хипотезата му е, че в основата на dementiapraecox лежи дегенеративен (деструктивен) процес в мозъчната кора, предизвикващ редукция на основни психични функции (внимание, памет, мотивация, воля, емоции, мислене и реч), която се задълбочава прогресивно след всеки пореден психотичен епизод и завършва с апатико-абулична промяна на личността. Оттук следва, че негативните симптоми хронологично възникват след позитивните и са пряко следствие от прогресирането на болестния процес в мозъчната кора.

По-късно EugenBleuler (1911) оспорва неизбежността на крайния изход в деменция и предлага названието шизофрения. Той разглежда негативните симптоми като фундаментални, а позитивните (психотичните) – като допълнителни, тъй като болестта може да протича и без тях (латентна и проста шизофрения). За разлика от Kraepelin, Bleulerне се занимава с късните (изходни), а с ранните (начални) негативни симптоми, които предшестват първия психотичен епизод. Въпреки че и двамата автори признават мозъчно-биологичната генеза на дефицитните (фундаментални) симптоми, концепцията на Kraepelin логически води до песимистична прогноза и терапевтичен нихилизъм, докато тази на Bleuler внася известен оптимизъм относно прогнозата и възможностите за ефективно лечение на заболяването. Анализът показва, че Bleulerправи опит да интегрира невробиологичния подход на Kraepelin(и неговите многобройни последователи по света) с психологичния подход на PierreJanet, SigmundFreud и Carl-GustavJung, които по това време са игнорирани от академичната психиатрия. Той се познава лично със създателя на психоанализата, чрез своя асистент Jung, когото преди това е изпратил да слуша лекциите на Janet в Париж и да изследва експериментално концепцията на последния за дисоциацията. Според тази психодинамична концепция, dementiapraecox е екстремна форма на психастения (дефицит на психична енергия), която предизвиква слабост на Аза и под влияние на патогенни афективни преживявания води до формиране на дисоциирани от съзнанието комплекси от асоциации, обозначени като несъзнавани фикс-идеи. Макар да не се осъзнават от болния, те (подобно на хипнотични внушения) продължават да оказват силно влияние върху мисленето и поведението му под формата на психологичен автоматизъм, а при допълнително отслабване на Аза обсебват съзнанието под формата на доминантни (обсесивни и/или налудни) идеи и халюцинации. Интересът на Bleulerкъм психологичните механизми на шизофренията вероятно се обуславя и от факта, че собствената му сестра страда от същото заболяване и живее в ръководената от него университетска болница. Това му дава възможност ежедневно да получава информация не само за клиничните прояви, но и за субективните преживявания на пациентите, общувайки с тях непринудено и неформално. Ето защо, макар да не споделя убедеността на Freud и Jung в етиологичната роля на психологичните травми и интрапсихичните конфликти в генезата на шизофренията, той възприема значителна част от техните психологични идеи. Като биологично мислещ психиатър Bleulerвсе пак счита, че отслабването на Аза е вторично следствие от първичния шизофренен процес в мозъка и вярва, че бъдещото развитие на фармакологията ще доведе до успешно лечение на фундаменталните (т.е. негативните) симптоми на заболяването, които според него се дължат на биохимични дисфункции в мозъка. По отношение на психотичните (позитивни) симптоми той приема тезата на Jung (1907), че те са вторичен психологичен резултат от отслабването на Аза, което позволява нахлуване в съзнанието на непълноценно изтласкани в подсъзнанието автономни афективни комплекси (аналогични на несъзнаваните фикс-идеи на Janet), които определят съдържанието на налудните идеи и халюцинации. Bleulerвъзприема и тезата на психоанализата, че психотичните симптоми са резултат от компромис между изтласканите афективни комплекси и противопоставящи им се примитивни защитни механизми на Аза (психотични защити по Freud). С други думи, според него, негативните шизофренни симптоми имат биохимична мозъчна генеза (следователно подлежат на биологично лечение), докато позитивните симптоми се дължат на слабост на Аза и включване на патологични психологични защитни механизми (следователно подлежат на психологично лечение). От тази гледна точка следва, че негативните симптоми са първично (пряко, невробиологично), а позитивните – вторично (непряко, психологично) следствие от болестния процес в мозъка. Според Jung обаче, причинно-следствената връзка е в обратна посока: психотичните симптоми са пряко следствие от патогенни психодинамични механизми (психотравмени преживявания, интрапсихични конфликти), които могат да предизвикат биохимични нарушения в мозъка, обуславящи появата на дефицитни симптоми и завършващи в състояние на афективна деменция (dementiapraecox). Може да се каже, че той се опитва да примири концепцията на Bleulerза шизофренията с тази на Kraepelin за dementiapraecox, но отстоявайки оригиналността на своя психодинамичен подход.

По-радикална психодинамична концепция обосновава JosefBerze (1914), който не споделя желанието на Bleuler и Jung да прокарат мост между невробиологичното и психологичното направление в психиатрията и пледира за изцяло психологична интерпретация, включваща не само позитивната, но и негативната шизофренна симптоматика. Той вижда базисното нарушение при шизофрения в отслабения тонус (хипотония) на съзнанието, който се дължи на различни биологични, психологични и/или социални патогенни фактори и води до слабост на Аза. Berze извежда и двата вида симптоми от този базисен дефицит в съзнателните функции и предлага заболяването да се нарича хипофрения (психична хипофункция). С други думи, фактически той идентифицира механизмите на самото заболяване с тези на дефицитната (негативна) симптоматика.

По същото време, от гледна точка на своята философски обоснована феноменология, KarlJaspers (1913) разделя психиатричните симптоми на такива, които се наблюдават обективно (сред тях повечето са негативни) и такива, които се преживяват субективно и за тях можем да съдим единствено по вербалния отчет на пациентите (сред тях повечето са позитивни), без да се занимава с механизмите, които ги пораждат. Доколкото представителите на това направление в психиатрията фокусират вниманието си върху субективните преживявания на пациентите, на практика те анализират главно психотичните (позитивни) симптоми на шизофренията.

Точно в обратна посока се фокусира вниманието на представителите на бихевиоризма (Watson, 1925; Skinner, 1938), които не се занимават със субективните преживявания на болните, защото ги считат за недостоверни, а само с външните (обективни) поведенчески прояви, разглеждайки мозъка като черна кутия. Те сравнително добре описват поведението и реакциите на пациенти с негативни и позитивни шизофренни симптоми, но без да вникват в механизмите, които ги обуславят. Макар бихевиоризмът да се базира върху Павловското учение за условните рефлекси (Pavlov, 1927), самият Иван Павлов не се задоволява само да регистрира поведенческите реакции и условнорефлекторната дейност на шизофренно болните, а се стреми да вникне в мозъчните механизми на заболяването. Той предлага неврофизиологично обяснение, според което шизофренията се дължи на вродена или придобита слабост на коровите клетки (хронично хипнотично състояние на мозъчната кора), водеща до фазова реактивност и лесно преминаване на възбудния процес в предпазна инхибиция (задпределно потискане), респективно до отпадане на коровия контрол върху подкоровите (базални и лимбични) структури и тяхната вторична дезинхибиция (бунт на подкорието). Павлов счита, че предпазната инхибиция на кората обуславя дефицитните (негативни) симптоми, докато дезинхибицията на подкорието е в основата на психотичната продукция (позитивната симптоматика). Макар да е принципно сходна с неврологичната теория на HughlingsJackson(1884), хипотезата на Павлов не е абстрактно-теоретична, а се базира на дългогодишни клинични наблюдения на шизофренно болни и експериментални изследвания върху хора и животни, проведени от многоброен екип изследователи и клиницисти. Тази емпирично обоснована неврофизиологична хипотеза логично води до заключението, че негативните симптоми са първична и фундаментална проява на болестния процес в мозъка, докато позитивните са вторично следствие от него и се обуславят от функционална (преходна) възбуда в мозъчни структури, които не са пряко засегнати от болестта.

Особено интересна и оригинална е генетично-неврологичната концепция на PaulMeehl (1962), според която генотипът на заболяването се проявява клинично с три алтернативни или комбиниращи се помежду си фенотипа: неврологичен (шизотаксия), личностово разстройство с негативна симптоматика (шизотипия) и психотичен фенотип с позитивни симптоми (шизофрения). Авторът разглежда и трите фенотипа като плейотропна експресия на генетично обусловен дефект в провеждането и селекцията на импулсите в синаптичните връзки между невроните, обозначен като хипокризия (затруднено разграничаване между релевантна и ирелевантна информация). Трите клинични фенотипа хипотетично се дължат на допълнителни протективни и потенциращи генетични и/или средови влияния. Meehl условно обозначава основния генотип на заболяването като шизоген, но не отрича възможните потенциращи или протективни влияния на други гени. В по-късните си работи той заменя понятието шизофренен мозък с шизотаксичен мозък и обосновава шизотаксията като базисен фенотип, проявяващ се с меки неврологични признаци и когнитивни дефицити, а шизотипията и шизофренията разглежда като психиатрични фенотипове, проявяващи се съответно с негативни и/или позитивни симптоми. Според концепцията му, от трите фенотипа на шизогена само при шизофренията е налице психотична продукция, която се разглежда като резултат от декомпенсация на шизотаксията и шизотипията при наличие на допълнителни патогенни фактори. Meehl (1991) счита, че описаните от Bleulerразкъсани асоциативни връзки между отделните психични функции (обозначени като дисоциация от Janet и като схизис от самия Bleuler) са пряко психично следствие от хипокризията в шизотаксичния мозък, обуславяща не само шизотаксията, но и шизотипията и шизофренията. Следователно (подобно на Bleuler) и той разглежда негативните симптоми като фундаментални и първични прояви на болестния процес в мозъка, а позитивните – като прояви на вторична и преходна декомпенсация на този процес под влияние на допълнителни патогенни фактори. Новото, което внася е генетичната обусловеност на негативните симптоми и разглеждането на психотичния фенотип като резултат от декомпенсация на болестния процес в мозъка. От подобна конструкция логически се извежда, че генотипът на шизофренията може да бъде разкрит много по-успешно чрез негативните отколкото чрез позитивните симптоми на заболяването.

Именно тази възможност е разработена по-детайлно от директора на Института по психиатрична генетика към Харвардския университет MingTsuang (2000), който обосновава необходимостта от реформулиране на съвременната концепция за шизофренията в нео-Блойлеров стил, с пренасяне на акцента от позитивните към негативните симптоми, с оглед разкриване на генетичните основи на заболяването. Според него, негативните симптоми са присъщи не само на шизотипията и шизофренията, но и на шизотаксията, поради което се срещат около 10 пъти по-често сред носителите на шизофренния генотип, отколкото са представителите на психотичния фенотип. Освен че са по-близо до мозъчния субстрат (хипокризията на синаптичните връзки между невроните), негативните симптоми се установяват не само при клинично проявените шизофренни психози, но и при близки роднини на болните, които са носители на същия генотип, но проявен под формата на шизотаксия и шизотипия (разглеждани от Bleuler като латентна шизофрения).

Твърде сходна е и концепцията на А.В. Снежневский (1968) за nososetpathosschizophreniae, според която шизофренно болните с клинично проявена психоза се разглеждат като nosos, а техните апсихотични роднини с личностова патология и/или дискретни негативни симптоми – като pathos, с презумпцията, че са носители на един и същ генотип проявен в различни фенотипове. И в тази концепция негативните симптоми са присъщи както за nosos, така и за pathos, докато позитивните симптоми разграничават nosos от pathos. Важно е да се отбележи, че опитите за вникване в генетичните и патогенетичните механизми на шизофренните симптоми водят и до теоретични обобщения за принципите на симптомообразуването въобще в психиатрията. А.В. Снежневский (1972) разглежда психиатричните симптоми в два континуума (респективно негативен и позитивен) от задълбочаващи се психични дефицити и обогатяваща се продуктивна симптоматика. В едната си крайност всеки от двата континуума граничи с вариациите на нормата, а в другата – със съответната неврологична дефицитна (дементна) и възбудна (епилептична) симптоматика.

Без да се задълбочават в теоретични анализи, по-прагматично насочени изследователи (Strauss, Carpenter & Bartko, 1974) подготвят операционализирани критерии за компютъризирано диагностициране на заболяването и за тази цел предлагат да бъдат разграничени клинично два вида симптоми: негативни (отразяващи дефицит на нормална функция) и позитивни (отразяващи засилване на нормална функция или поява на нова функция, липсваща в нормата).

По-късно TimothyCrow (1980) допуска, че двата типа симптоми се различават не само клинично, но и по мозъчно-биологичните си механизми. Това му дава основание да постулира съществуването на два типа шизофрения: тип I, според него, се проявява с позитивни (продуктивни) симптоми, обуславя се от нарушения в невротрансмисията и се повлиява благоприятно от антипсихотична фармакотерапия, докато тип II се проявява с негативни (дефицитни) симптоми, обуславя се от дискретни органично-мозъчни нарушения и не се повлиява благоприятно от антипсихотична фармакотерапия. Клиничната практика обаче показва, че въпросните два типа на заболяването е трудно да бъдат обособени практически, тъй като в повечето случаи негативни и позитивни симптоми се наблюдават едновременно (синхронно) или в различни етапи от развитието на заболяването (диахронно) при едни и същи пациенти. Затова NancyAndreasen (1982) предлага друга хипотеза, която отчита реалните клинични факти и се опитва да им даде по-адекватно обяснение. Тя приема, че двата типа симптоми се дължат на един и същи болестен процес в мозъка, но имат различни патогенетични механизми и при различните пациенти съотношението между тези механизми е различно, поради което се стига до крайни варианти с противоположни клинични прояви, формиращи съответно негативен и позитивен субтип на заболяването. В хипотезата й обаче не се взима отношение нито към конкретната патогенеза на двата типа симптоми, нито към причината за тяхното съчетаване при по-голямата част от пациентите в реалната клинична практика. Вниманието на авторката е насочено предимно към практическото идентифициране, разграничаване и количествено измерване на отделните симптоми при конкретните пациенти. Тя разработва и апробира две оценъчни скали (SANS и SAPS), съответно за негативни и позитивни симптоми. Те обаче се оказват прекалено трудоемки и затова Kay, Fiszbein & Opler (1987) създават по-кратка интегрирана скала за оценка на позитивни и негативни симптоми (PANSS), която понастоящем се използва за измерване на терапевтичния ефект в почти всички клинични изпитвания на нови антипсихотици. Трябва да отбележим, че оценъчните скали намират широко практическо приложение, но сами по себе си не допринасят за вникване в невробиологичните и психологичните механизми на двата типа шизофренни симптоми.

Основният проблем при негативните симптоми е, че едни и същи клинични феномени могат да имат различни и дори противоположни невробиологични и психологични механизми, поради което тяхното значение за диагнозата и терапията може да бъде много различно. Вече стана дума за разликите в механизмите на ранните (предпсихотични) и късните (постпсихотични) дефицитни симптоми според невробиологичните концепции на Bleuler и Kraepelin, както и за диаметрално противоположната им психологична концепция на Berze, всяка от които предполага и съвсем различни терапевтични подходи. В съвършено друга насока е психосоциалната теория на JohnWing (1978), според която в основата на шизофренията лежи генетична непоносимост към понижена и/или повишена психосоциална стимулация, водеща съответно до негативни и/или позитивни шизофренни симптоми. Ето защо, психосоциалната изолация (включваща и продължителните хоспитализации) се разглежда като основна причина за появата на негативна симптоматика. Оттук се извежда, че липсващата психосоциална стимулация би могла да бъде компенсирана с помощта на целенасочени психосоциални интервенции. Радикално различна е когнитивната концепция, разработена от създателя на когнитивно-поведенческата психотерапия AaronBeck (2009), според която негативните шизофренни симптоми се дължат на психична слабост и бързо изчерпване, предизвикващо психологични защити под формата на апатия и социално оттегляне, чиято цел е да се пести психична енергия. По такъв начин се обосновава, че механизмите на въпросните симптоми са психологични и би следвало да се повлияват от мотивираща поведението психотерапия. От концепцията следва, че психотичната продукция е пряк резултат от болестния процес в мозъка, докато негативните симптоми са проява на психологични защитни механизми. За отбелязване е, че авторът въобще не си дава труд да коментира очевидното противоречие с концепциите на Kraepelin и Bleuler, както и с безбройните публикации подкрепящи хипотезата за невробиологични основи на негативната шизофренна симптоматика.

Но независимо от разработваните психологични и психосоциални подходи, мозъчно-биологичните не губят своята актуалност и продължават да се детайлизират. Например DanielWeinberger (1987) разкрива структурни и функционални дефицити в челната кора (обозначени като хипофронталност), а на невромедиаторно ниво допуска наличието на предпсихотична хиподопаминергия в мезокортикалната система на мозъка, откъдето прави извод, че стимулирането на допаминовата невротрансмисия там би довело до лечебно повлияване на негативните симптоми при шизофрения. Още по-фундаментален е подходът на глутаматергичната хипотеза за шизофренията. Според един от нейните привърженици StephenStahl (2007), в основата и на двата типа шизофренни симптоми лежи дефицит в NMDA-глутаматергичната невротрансмисия, който на нивото на Д1-рецепторите в мезокортикалната система се проявява с агонизъм и е функционално равностоен на хиподопаминергия там, затова обуславя възникването на негативни симптоми. В мезолимбичната система, обаче, той се проявява с антагонизъм на нивото на Д2-рецепторите и е функционално равностоен на хипердопаминергия там, поради което обуславя възникването на позитивни симптоми. Изводът е, че терапевтично повлияване както на негативните, така и на позитивните симптоми може да постигнато чрез стимулиране на NMDA-глутаматергичната невротрансмисия.

Други изследователи (Buchananetal, 1990) прилагат клинико-невропсихологичен подход и успяват да обособят субгрупа от шизофренно болни с дефицитен синдром (включващ идиопатични негативни симптоми и когнитивни дефицити), които се отличават с резистентност към обичайната антипсихотична терапия. Допуска се, че при тях заболяването протича по-злокачествено, поради наличие на дискретни психоорганични нарушения в мозъка. От друга страна обаче, в литературата се тиражират очаквания, че негативната симптоматика при такива пациенти може да бъде терапевтично повлияна от нов клас медикаменти (когнитивни стимулатори), каквито понастоящем се разработват за лечение на деменции. Аналогични очаквания са налице и по отношение на медикаменти, разработвани за лечение на множествена склероза.

Заслужава да се подчертае, че в последните няколко години изследванията върху негативните шизофренни симптоми и техните механизми рязко се интензифицират. С натрупването на клиничен опит все повече се осъзнават ограничените възможности на антипсихотичната терапия трайно да потиска развитието на заболяването. Междувременно става все по-очевидно, че именно негативната симптоматика е първична и пряка проява на болестния процес в мозъка, докато позитивните симптоми са вторично и косвено следствие от него. Поради тази причина вече се оформя консенсус, че е необходимо целенасочено да се търсят нови медикаментозни и други лечебни подходи, с които да се спре развитието на шизофренния процес, а неговата базисна (негативна) симптоматика да се повлиява много по-успешно. За постигането на въпросната цел са ангажирани значителен брой изследователи и институции, макар засега да няма постигнати реални терапевтични резултати, независимо от вложените огромни средства, човешка енергия и време. Може да се каже, че на настоящия етап усилията са насочени предимно към практическо идентифициране на отделни негативни симптоми и задълбочено изследване на техните невробиологични и психологични механизми. Целта е количествено да бъде измерена степента на тяхното повлияване от евентуална бъдеща терапия за да бъде преценена нейната лечебна ефективност.

Обобщение на основните факти и концепции

От направения кратък исторически преглед ясно личи, че по отношение на негативните шизофренни симптоми са прилагани най-различни изследователски подходи и теоретични концепции. Различните подходи поставят акцента върху различни (биологични, психологични и психосоциални) механизми, но липсва интеграцията им в единна цялостна концепция. Според едни автори, негативните (дефицитни) симптоми са фундаментални, непосредствено свързани с шизофренния процес в мозъка и предшестват първия психотичен епизод. Според други, те са следствие от психотичната продукция и могат да се разглеждат като вторични по отношение на позитивните симптоми. А според трета група автори, двата типа симптоми имат обща генеза и се различават само по патогенетичните си механизми, следователно нито едните, нито другите могат да се разглеждат като първични или вторични. В същото време, дори когато е налице съгласие относно хронологията в генезата на позитивната и негативната симптоматика липсва единно становище относно механизмите на възникване на всяка една от тях. Например първичните (базисни, фундаментални) негативни симптоми (които възникват преди първия психотичен епизод) се обясняват с генетично обусловен дефект в мозъчните синапси (хипокризия), лесна изтощаемост на коровите неврони поради вродена или придобита слабост (склонност към хипнотична фазова реактивност и предпазно потискане), атрофични и функционални нарушения в челната кора (хипофронталност), дефицит на допаминергична невротрансмисия на нивото на Д1-рецепторите в мезокортикалната система на мозъка (хиподопаминергия), дефицит на глутаматергична невротрансмисия на нивото на NMDA-рецепторите в мозъка (хипоглутаматергия), хипотония на съзнанието (хипофрения), слабост на Аза, психастения, дефицит на психична енергия, подтиков дефицит, потисната емоционалност и т.н. Трябва да се изтъкне обаче, че изброените обяснения не са непременно взаимоизключващи се. Възможно е те да отразяват различни нива на невробиологичните и психологичните механизми, обуславящи базисната (процесна) негативна симптоматика при шизофрения. Същото се отнася и за вторичните негативни симптоми, които хронологично възникват след първия психотичен епизод и след всеки един от поредните психотични рецидиви. Една част от обясненията ги свързват с невромедиаторни взаимодействия по време на психозата, които водят до загиване на неврони във важни функционални области на мозъка с последваща корова атрофия и развитие на психоорганичен синдром (dementiapraecox). Друга част търсят връзка с включването на физиологични или психологични защитни механизми срещу свръхстимулация (поради нарушена селективна инхибиция на ирелевантна информация) по време на психозата. А трета част от обясненията са свързани с последствията от социалната изолация, водещи до липса на мотивация за социална активност. Тези обяснения биха могли да отразяват различни нива на невробиологични и психологични (включително психосоциални) механизми на последствията от психотична продукция, които клинично се проявяват с негативна (дефицитна) симптоматика.

Прави впечатление, че в повече от 100-годишната история на шизофренията и на нейната процесна негативна симптоматика, все още остават неизяснени изключително важни въпроси, отговорите на които биха позволили да се хвърли светлина както върху механизмите на самото заболяване, така и върху възможностите за терапевтичното им повлияване, което пък би позволило не само да се спре развитието на болестния процес в мозъка и да се редуцира негативната процесна симптоматика, но и да се предотврати развитието на психотична продукция, с всички произтичащи от това последствия за болните, техните близки и обществото като цяло. Сред тези все още неизяснени въпроси са следните:

• Обратими или необратими са механизмите, обуславящи негативните симптоми?
• Възможно ли е тези механизми да бъдат да бъдат повлияни терапевтично?
• Ако е възможно, по какъв начин да стане това?
• Има ли различия между механизмите на предпсихотичните и постпсихотичните негативни симптоми, особено от гледна точка на тяхната терапия?
• Как се съотнасят помежду си невробиологичните, психологичните и психосоциалните механизми на негативните симптоми?
• Как се съотнасят помежду си и как да бъдат разграничени болестните и защитните механизми на клинично проявените негативни симптоми?
• Как различните видове негативни симптоми се съотнасят с позитивната (психотична) симптоматика?

Интегриране на данните от литературата с данни от собствени проучвания

За да се въведе известен ред в съществуващия фактологичен и концептуален хаос е необходимо да се систематизират и синтезират обсъдените дотук разнопосочни факти и опити за тяхното обяснение. Нашите клинични, експериментални и теоретични проучвания през последните 30 години ни позволяват да считаме, че генетично обусловеният шизофренен процес в мозъка е налице и се развива субклинично дълги години преди да се манифестира клинично и да бъде диагностициран като шизофрения. Първите му клинични прояви са неврологични (шизотаксия по Meehl) и засягат ранното детско развитие. Те могат да бъдат разпознати ретроспективно от съответните специалисти чрез анализ на домашни видеофилми. Проспективното проследяване установява, че след 5-годишна възраст явните нарушения в координацията на движенията обикновено се компенсират, но не изчезват безследно, тъй като могат да бъдат разкрити и в по-късна възраст с помощта на системно и детайлно неврологично изследване. Една част от бъдещите шизофренно болни (т.нар. предшизофренни деца) са с дискретни отклонения в личностовото си развитие и социалната адаптация, които в определен момент могат да бъдат идентифицирани като негативни симптоми (шизотипия по Meehl или латентна шизофрения по Bleuler). Когато въпросната негативна симптоматика се манифестира в много ранна детска възраст, тя обикновено се диагностицира като ранен детски аутизъм или разстройство от аутистичния спектър. При друга част от предшизофренните деца такава симптоматика не се установява клинично, макар да е принципно установима на субклинично ниво. Затова се създава впечатление, че появата на продромални позитивни симптоми, последвани от разгръщането на психотичен епизод са първите клинични прояви на шизофренния процес, които предшестват клиничното манифестиране на негативната симптоматика и нейното прогресиране към трайна апатико-абулична промяна на личността. Според нас, именно такова протичане на болестния процес е дало основание на Kraepelin да създаде концепцията си за dementiapraecox. Но още от Bleuler е известно, че възникването на първия психотичен епизод в повечето случаи става на фона на вече налични (фундаментални) негативни симптоми. Нашите проучвания разкриха, че по правило те се засилват по време на психозата, но впоследствие отново се редуцират до предпсихотичното си ниво под влияние на антипсихотична терапия. Има данни, че след всеки следващ психотичен рецидив към тях се добавят и постпсихотични негативни симптоми, дължащи се на прогресираща невронна смърт, която не се повлиява от терапията и постепенно води до развитие на шизофренен дефект (dementiapraecox). Следователно, едно от основните разграничения от гледна точка на възможностите за терапия е това между ранни (първични, предпсихотични) и късни (вторични, постпсихотични) процесни негативни симптоми при шизофрения. Ако анализът ни е верен, преди възникването на първия психотичен епизод нарушенията все още са обратими и могат да бъдат терапевтично повлияни от адекватно фармакологично и/или психологично лечение. Остава да бъде намерено подходящото лечение, но според нас една такава мисия по принцип е възможна. Напротив, постпсихотичната невронна смърт прави лечението обречено на неуспех и го превръща в мисия невъзможна. В най-добрия случай, шансовете за успех не са по-големи от тези при лечението на Алцхаймерова деменция. Досегашната практика недвусмислено доказва, че независимо от инвестираните огромни средства и усилия, резултатите са повече от скромни и граничат с пълен провал. Оттук може да се изведе, че е особено важно инвестициите да се пренасочат към ранно (предпсихотично) разкриване на заболяването. Именно в тази фаза, едно евентуално лечение не само би било значително по-успешно, но и по всяка вероятност би довело до ефективна превенция на бъдещи психотични декомпенсации. Струва ни се, че ако усилията на изследователите се фокусират върху една такава задача лечението на шизофренията би се издигнало на качествено ново равнище.

Друго важно разграничение от гледна точка на евентуална бъдеща терапия е това между болестните и защитно-компенсаторните механизми на клинично проявената негативна симптоматика. Въпреки, че обикновено се поставят под общ знаменател, въпросните два вида механизми имат различна терапевтична прогноза. Ясно е, че предизвиканите от болестния процес структурни и функционални дефицити могат да бъдат компенсирани само ако лечението започне навреме, преди да са настъпили необратими последствия. От друга страна, защитно-компенсаторните механизми могат да бъдат успешно потиснати след отстраняване на причините, които са ги предизвикали. Доколкото тези причини са предимно психологични и психосоциални, тяхното отстраняване по принцип не би представлявало сериозен проблем.

Истински негативни и псевдонегативни симптоми при шизофрения

От гледна точка на терапията изключително важно е разграничаването между истински процесните дефицити (пряко свързани с шизофренния процес в мозъка) и клинично почти неразграничимите от тях псевдонегативни симптоми. Последните имат най-различни механизми, но онова, което ги обединява е липсата на непосредствена връзка с болестния процес в мозъка. Ето защо, повечето от тях могат да бъдат повлияни благоприятно от фармакологична и психологична терапия. Най-общо казано, псевдонегативните симптоми всъщност се дължат на психологични и/или неврофизиологични последствия от психозата и/или от нейното лечение. Те включват прояви на психични и/или психосоциални дефицити, вследствие на:

- психотични симптоми

- социална тревожност и активно социално оттегляне

- депресивни реакции спрямо болестта и/или нейните последствия

- странични ефекти от терапията

- стигма, враждебно отношение на околните

- институционализация, социална изолация

- психологични защити срещу свръхстимулация – повишен праг на реактивност

- неврофизиологични защити срещу свръхстимулация – предпазна инхибиция

Най-честата причина за появата на псевдонегативни симптоми са защитно-компенсаторни (неврофизиологични и/или психологични) механизми, насочени срещу психотичната продукция, които косвено се повлияват благоприятно от антипсихотичната терапия. Специално атипичните антипсихотици повлияват терапевтично и псевдонегативните симптоми, дължащи се на субективни и обективни странични ефекти вследствие на предходно лечение с конвенционални невролептици. Трябва да уточним, че псевдонегативните симптоми обикновено се разглеждат като вторично негативни, но такива според нас са само онези, които имат непосредствена връзка с шизофренния процес в мозъка, а не със самата психоза.

Видове дихотомии на негативните симптоми при шизофрения

От гледна точка на възможностите за успешно повлияване от една бъдеща терапия клинично разглежданите като негативни симптоми при шизофрения, според данните от нашите проучвания, могат да бъдат разграничени в следните основни дихотомии:

• В зависимост от генезата им: първични (пряк резултат от болестния процес в мозъка) и вторични (косвен резултат от него – структурни промени вследствие на прекарания психотичен епизод).
• В зависимост от нивото на мозъчните им механизми: структурни (вследствие на вътреклетъчни и органични нарушения) и функционални (вследствие на синаптично-невромедиаторни нарушения и нарушени взаимовръзки между отделните мозъчни структури).
• В зависимост от времето на появата им: предпсихотични (предшестващи първия психотичен епизод) и постпсихотични (появяващи се или засилващи се след всеки пореден психотичен епизод).
• В зависимост от свързаността им с болестния процес в мозъка: истински (първични и вторични процесни дефицити) и псевдонегативни (дължащи се на странични ефекти от терапията или на психологични и/или психосоциални последствия от депресивни, тревожни, халюцинаторни и/или налудни преживявания).

Считаме, че различните дихотомии внасят системност в оценката на клиничните феномени, разглеждани като негативни симптоми при шизофрения. Вижда се, че в зависимост от избрания критерий разграничителната линия е между различни нива и механизми. Отделните дихотомии позволяват както да бъдат обяснени наблюдаваните в клиничната практика терапевтични ефекти, така и да се прогнозират ефектите на евентуални нови видове лечение в бъдеще. По-конкретно може да се каже, че истинските негативни симптоми не биха се повлияли благоприятно от антипсихотична терапия, докато псевонегативните биха се подобрили от нея в значителна степен. От друга страна, при наличие на структурни нарушения в мозъка не може да се очаква драматично подобрение от каквато и да било терапия, докато при наличие само на функционални нарушения такова подобрение е принципно възможно, ако се открие адекватен терапевтичен подход. Принципно възможно е повлияването и на предпсихотичните негативни симптоми стига да се разкрият навреме, преди настъпването на необратими увреждания, каквито до голяма степен вече са налице при постпсихотичните негативни симптоми. И накрая, терапевтичното повлияване на истинските негативни симптоми зависи от конкретните им мозъчни механизми, докато лечението на псевдонегативните симптоми зависи от първопричината за възникването им. Например, невролептичният паркинсонов синдром би се влошил от антипсихотична терапия, но би се подобрил от включване на коректори или редуциране на невролептичната доза. Депресивните състояния биха се влошили от някои невролептици, докато включването на антидепресанти би довело до тяхното подобрение. Активното социално оттегляне (продуктивен аутизъм по Minkowski, 1927), дължащо се на свръхангажираност с интензивна психотична продукция (включително при онейроидни състояния), налудна мотивация и/или императивни вербални халюцинации, може успешно да бъде преодоляно с помощта на подходяща антипсихотична терапия и по принцип има добра прогноза, за разлика от терапевтичната резистентност и сравнително лошата прогноза на пасивното социално оттегляне (празен аутизъм по Minkowski, 1927), дължащо се на истинска (процесна) негативна симптоматика.

Перспективи за бъдещо лечение на негативните симптоми при шизофрения

Както отбелязахме, досегашните опити за лечение на истинската негативна симптоматика при шизофрения като цяло са неуспешни. Направеният анализ ни позволява да посочим някои от основните причини за този неуспех. Накратко, те са следните:

• Зад привидно сходни клинични прояви се крият различни механизми, предполагащи различни терапевтични подходи.
• Част от клинично проявените негативни симптоми се повлияват от антипсихотична терапия и/или от психотерапия, но друга част почти не се повлияват и понякога дори се влошават.
• При оценката на терапевтичния ефект се смесват негативни с псевдонегативни симптоми, макар механизмите им да са напълно различни.
• От теоретична гледна точка може да се очаква терапевтично повлияване на допаминергичен и глутаматергичен дефицит, но не и на структурни (атрофични и дегенеративни) изменения в мозъка.
• Разкриването на механизмите на конкретните клинични прояви изисква те да се оценяват в динамика, тъй като чрез еднократно изследване това е невъзможно.

За да се постигнат по-добри резултати при клиничните изпитвания на нови медикаменти за лечение на негативна симптоматика, би следвало да се имат предвид следните особености:

• Антипсихотичната терапия повлиява благоприятно псевдонегативните симптоми, които пряко или косвено се дължат на психозата и/или на защитни механизми срещу нея.
• Част от псевдонегативните симптоми, които се дължат на психологични и/или психосоциални последствия от шизофренния процес или на защитни механизми срещу него могат да се повлияват благоприятно от психотерапия.
• Поради различните механизми, които ги обуславят, клинично проявените негативни симптоми следва да бъдат ясно разграничавани, с оглед избор на най-адекватна терапия.
• Може да се очаква, че една и съща терапия би имала различен ефект в зависимост от конкретните механизми на симптомите.
• Оценката на терапевтичния ефект изисква обективно да се измери повлияването на по-дълбоки невробиологични и психологични механизми, за което е необходимо да се разработят съответни субклинични (инструментални) методични подходи.

Заключение

Клинично проявените негативни симптоми при шизофрения не са хомогенна група, а в основата им лежат различни мозъчни, психологични и психосоциални механизми, както предшестващи, така и последващи първия психотичен епизод. Част от дефицитните симптоми са псевдонегативни, тъй като за разлика от истинските те не са свързани с шизофренния процес, а с други мозъчни, психологични и психосоциални механизми, които са принципно обратими. Ако се открият методи за повлияване на шизофренния процес в мозъка, наред с подобрението на предпсихотичните негативни симптоми може да се очаква и превенция на психотичната му декомпенсация. За да бъдат ефективни тези методи, те трябва да бъдат насочени към функционалните механизми на процеса, които (за разлика от структурните) се очаква да бъдат обратими. Оценката на терапевтичния ефект следва да се базира и на субклинични (обективни и количествено измерими) методи и подходи.

Литература

1.Хараланов С. Методи и устройства за провокиране и изследване на халюцинаторни преживявания: възможности и перспективи. Дисертация. МА: София, 1987

2.Хараланов С. Теоретични проблеми на халюцинаторната готовност: I. Основни понятия и формулировки. Невр. психиат. неврохир., 1991; 1: 30-34

3.Хараланов С. Теоретични проблеми на халюцинаторната готовност: II. Клинично значение и приложение на теоретичните концепции. Невр. психиат. неврохир., 1991; 2: 18-23

4.Хараланов С, Милушев Е & Клаусен К-Ф. Невромоторни и психомоторни нарушения при шизофренни пациенти: обективна регистрация и количествена оценка чрез компютърна ултразвукова кранио-корпо-графия. Бълг. неврология, 2001; 1(2): 50-51

5.Хараланов С, Хараланова Е & Шкодрова Д. Отвъд психозата: нови цели в терапията на шизофренията. Неврол. психиатрия, 2005; 2: 8-9

6.Хараланов С, Хараланова Е & Шкодрова Д. Процес и психоза при шизофрения: различни нива на мозъчна и психична патология. Неврол. психиатрия, 2006; 3: 26-30

7.Хараланов С, Хараланова Е & Шкодрова Д. Когнитивно-афективна биполярност при шизофрения. Неврол. психиатрия, 2006; 4:22-24

8.Хараланов С, Хараланова Е & Шкодрова Д. Обективно измерима еквилибриометрична дизметрия при шизофрения: нов подход към болестния процес в мозъка. Бълг. неврол. психиатр. практика, 2007; 2: 16-23

9.Хараланов С, Хараланова Е & Шкодрова Д. Ендофенотипове и невродинамични биомаркери при шизофрения. Неврол. психиатрия, 2007; 2: 14-18

10.Хараланов С, Хараланова Е & Шкодрова Д. Еквилибриометрична атаксия при шизофрения: клинично и теоретично значение. Неврол. психиатрия, 2007; 3: 13-16

11.Хараланов С, Хараланова Е & Шкодрова Д. Дисоциирани ефекти на алкохола при шизофрения: практическо и теоретично значение. Бълг. неврол. психиатр. практика, 2008; 4: 17-23

12.Хараланов С, Хараланова Е & Шкодрова Д. Смяна на парадигмата в терапията на шизофренията. Неврол. психиатрия,2007; 4: 22-26

13.Хараланов С, Хараланова Е, Шкодрова Д, Свинаров Д & Клаусен К-Ф. Обективен еквилибриометричен подход при шизофрения: методологични аспекти, Психиатрия, 2009; 25: 17-29

14.Хараланов С, Шкодрова Д & Хараланова Е. Шизотаксията като когнитивно-неврологичен фенотип на шизофренията. Неврол. психиатрия, 2005; 3: 22-23

15.Хараланов С, Шкодрова Д & Хараланова Е. Структурни основи на „функционалните” мозъчни заболявания. Неврол. психиатрия, 2006; 1: 22-24

16.Хараланов С, Шкодрова Д & Хараланова Е. Когнитивно-афективна редукция и продукция при шизофрения. Неврол. психиатрия, 2011; 1: 33-38

17.Хараланова Е, Хараланов С, & Шкодрова Д. Ролята на малкия мозък в теорията на шизофренията. Неврол. психиатрия, 2006; 2: 20-23

18.Хараланова Е, Хараланов С, & Шкодрова Д. Фармакотерапия и фармакодинамични биомаркери в психиатрията. Неврол. психиатрия, 2007; 1: 20-23

19.Хараланова Е, Хараланов С, & Шкодрова Д. Обективно измерим фармакодинамичен биомаркер за мониториране на антипсихотичната терапия при шизофрения. Бълг. неврол. психиатр. практика, 2007; 3: 18-22

20.Шкодрова Д & Хараланов С. Функционална диагностика на латентна психична патология. В: Организация и адаптация на мозъчните функции. (п/р Л.Гицов, Х.Иванчева, Б.Пандова). София: Изд. БАН, 1990; с.158-159

21.Шкодрова Д, Хараланова Е, & Хараланов С. Обективни прояви на малкомозъчна дисфункция при шизофрения: координационни и равновесни дефицити. Бълг. неврол. психиатр. практика, 2007; 4:18-24

22.Haralanov S, Claussen C-F, Haralanova E & Shkodrova D. Computerized Ultrasound Cranio-Corpo-Graphy and abnormal psychomotor activity in psychiatric patients. Int Tinnitus J 2002; 8(2): 72-76

23.Haralanov S,Claussen CF, Schneider D, Haralanov L, Carvalho C.& Stamenov B. Cranio-corpo-graphy: implications and perspectives in the field of clinical equilibriometry. Neurol Balkanica, 1997; 1: 30-34

24.Haralanov S, Claussen C-F, Shkodrova D, Haralanov L, Schneider D & Carvalho C. Cranio-corpo-graphy in schizophrenic patients. In: Vertigo, Nausea, Tinnitus and Hearing Loss in Central and Peripheral Vestibular Diseases (Eds. C-F Claussen, E Sakata, A Itoh). Amsterdam-Lausanne-New York-Oxford-Shannon-Tokyo: Elsevier, 1995:325-328

25.Haralanov, S. & Haralanova, E. Dissecting schizotaxia from psychosis in schizophrenia: clinical and theoretical implications. Arch Philosophy Mental Health, 2009; 1: 63-64

26.Haralanov S, Shkodrova D & Claussen C-F. Cranio-corpo-graphic findings in schizophrenic patients. Neurootol Newsletter, 2002; 6(1): 27-31

27.Haralanov S, Shkodrova D, Claussen C-F, Schneider D - Two kinds of auditory information processing in schizophrenia. In: Regional Meeting of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry (Abstracts), Porto, Portugal, September 29-October 1, 1994: p.100

28.Haralanov, S., Shkodrova, D. & Haralanova, E. Objective monitoring of antipsychotic treatment. Eur Neuropsychopharmacol, 2007; 17 (Suppl.3): S143

29.Haralanov S, Shkodrova D, Claussen C-F & Haralanova E. Objective registration and quantitative analysis of psychomotor dysfunction by cranio-corpo-graphy. Psychiatr News, 2000; 8: 1-8

30.Haralanov S, Shkodrova D, Haralanova E & Claussen C-F. Schizophrenia as a movement disorder: Evidence from craniocorpographic movement pattern analyses. In: Yancheva S, Milanov I, Velcheva I (Eds). 36^th International Danube Symposium for Neurological Sciences and Continuing Education (Abstracts), Sofia; Bulgaria: 15-18 September 2004, p.72

31.Haralanov S, Tchakaroff V, Shkodrova D, Philipova D - Two subtypes of abnormal stimulus information processing in schizophrenic patients: correlation to auditory event-related potentials. In: Sructure and functions of the brain (vol.21). Sofia: Bulg.Acad.Sci.Publ.House, 1994: 55-63

32.Haralanova E, Beraldi A, Haralanov S & Fast K. (2006). Neuropsychological measures for cognitive-affective dysregulation in paranoid schizophrenia: implications for functional neuroimaging research. Eur Neuropsychopharmacol, 16(Suppl. 4): S388

33.Haralanova E, Haralanov S & Shkodrova D. Schizophrenia, schizotaxia and cerebellar ataxia: the history of multidisciplinary studies bridging the gap between psychiatric and neurological disorders. In: 3^rd Balkan Congress on the History of Medicine. Thessaloniki. 2007, p.51

34.Haralanova E, Haralanov S & Shkodrova D. History of the concept of schizotaxia: an example for integration of neurosciences. Int Ann History Gen Theory Medicine, 2006; 19:179-185