д-р Иван Бакърджиев, дм
д-р Иван Бакърджиев, дм
Лекар

Дисертация Д-р Иван Бакърджиев, дм

Трудности и подходи в диагностиката на рака на простатната жлеза

СЪДЪРЖАНИЕ

Използвани съкращения ..................................................................................................5

Въведение ……………………………………………………………………………….6

I. ЛИТЕРАТУРЕН ОБЗОР ……………………………………………………………..8

I.1. Кратки епидемиологични данни за РПЖ …………………………………………8

I.1.1. Заболеваемост oт РПЖ в зависимост от възрастта …………………………….8

I.1.2. Смъртност ………………………………………………………………………..9

I.1.3. Рискови фактории ……………………………………………………………….9

I.2. Степенуване на РПЖ ……………………………………………………………...10

I.2.1. Хистологичнo изследване на ТРПБ ……………………………………………10

I.2.2. Хистологичен грейдинг …………………………………………………...……10

I.3. Развитие на РПЖ …………………………………………………………………..12

I.4. Клинично значим РПЖ ……………………………………………………………13

I.5. Скрининг и ранна диагностика ………………………………………………...…14

I.6. PSA и диагностика на РПЖ ……………………………………………………….16

I.6.1. Фактори, повлияващи серумното ниво на PSA ………………………………..16

I.6.2. PSA-свързани показатели ……………………………………………………….18

I.6.2.1. Инициална стойност на общ серумен PSA …………………………………..19

I.6.2.2. Съотношение свободен към общ PSA ..............................................................19

I.6.2.3. Изоформи на fPSA ……………………………………………………………..21

I.6.2.4. PSA, отнесен към възрастта на пациента …………………………………….22

I.6.2.5. Плътност на PSA (PSA-density) ……………………………………………….23

I.6.2.6. Плътност на PSA за преходната зона на простатата ………………………...25

I.6.2.7. Скорост на увеличаване на PSA и време за удвояване на

PSA ……………………………………...………………………………………………25

I.7. Простатна биопсия ………………………………………………………………...26

I.7.1. Подготовка за ТРПБ ……………………………………………………………..28

I.7.2. Техника на процедурата …………………………………………………………29

I.8. Принципи на ТРУИ …………………………………………………………………29

I.9. Биопсични схеми …………………………………………………………………..30

I.9.1. Дигитално насочена простатна ТРПБ ………………………………………….33

I.10. Повторни простатни ТРПБ ………………………………………………………34

I.11. Анализ на литературния обзор ………………………………………………….36

II. Глава II. ЦЕЛ И ЗАДАЧИ ………………………………………………………….37

III. Глава III. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ ……………………………………………....38

IV. Глава IV. СОБСТВЕНИ ПРОУЧВАНИЯ - РЕЗУЛТАТИ И ОБСЪЖДАНЕ …...50

IV.1. Сравнителна оценка на диагностиката на РПЖ в

България и Германия .....................................................................................................50

IV.2. Диагностика на РПЖ …………………………………………………………….54

IV.2.1. Диагностична стойност на ДРИ ……………………………………………....54

IV.2.1.1. ДРИ и степени на изменение в простатата ………………………………...54

IV.2.1.2. ДРИ при пациенти без изследван tPSА .........................................................56

IV.2.1.3. ДРИ и tPSA ………………………………………………………………..…56

IV.2.1.4. Сравнителен анализ на отделните групи пациенти ……………….………58

IV.2.1.5. Големина на простатата, определена чрез ДРИ ……...…………………....60

IV.2.2. Диагностична стойност на tPSA ……………………………………………...64

IV.2.2.1. Общи данни ……………………………………………………………..……64

IV.2.2.2. Общ PSA и влиянието му върху хистологичния резултат ..........................64

IV.2.2.3. Oбщ PSA в референтни граници и tPSA при различна по

интензитет степен на завишаване ………………………………………………….....67

IV.2.3. Свободен PSA и съотношение fPSA/tPSA .......................................................72

IV.2.4. Плътност на PSA ………………………………………………………………76

IV.2.5. Плътност на PSA за преходната зона на простатата ………………………...81

IV.2.6. Скорост на увеличаване на PSA ........................................................................86

IV.2.7. Комплексен PSA (cPSA) ………………………………………………………90

IV.2.8. Сравнителен анализ на PSA – свързаните показатели ....................................96

IV.2.9. Трансректално ултразвуково изследване (ТРУИ) ...........................................98

IV.2.9.1. Ехогенност …………………………………………………………………..98

IV.2.9.2. Обособени, суспектни за РПЖ участъци …………………………………..99

IV.2.9.3. Наличие на калцификати …………………………………………………..101

IV.2.9.4. Простатен обем ……………………………………………………………..102

IV.2.9.5. Обем на преходната зона на простатата …………………………………..104

IV.2.10. Простатна биопсия ………………………………………………………….105

IV.2.10.1. Техника на биопсията …………………………………………………….105

IV.2.10.2. Брой на биопсичните цилиндри ………………………………………….107

IV.2.10.3. Топика на простатните пункции …………………………………………109

IV.2.10.4. Повторни биопсии на простатата ………………………………………..111

IV.3. Алгоритъм за провеждане на масов и опортюнистичен скрининг за РПЖ ……………………………..............................................................................................115

IV.4. Алгоритъм за извършване на инициална биопсия …………………………...117

IV.5. Алгоритъм за извършване на повторни биопсии …………………………….120

Обобщение ……………………………………………………………………………123

Общи изводи ………………………………………………………………………….134

Научни приноси на дисертационния труд ………………………………………….137

Научни публикации във връзка с дисертационния труд …………………………..139

Библиография ...............................................................................................................140

Приложения ..................................................................................................................160

ИЗПОЛЗВАНИ СЪКРАЩЕНИЯ

На кирилица:

ДПХ - Доброкачествена простатна хиперплазия

ДРИ - Дигитално ректално изследване

ЕАУ - Европейска асоциация по урология

МДС - Микционно-дизурични смущения

ПИН - Простатна интраепителна неоплазия

РПЖ - Рак на простатната жлеза

СЗО - Световна Здравна Организация

СДПП - Симптоми на долните пикочни пътища

ТАБ - Тънкоиглена аспирационна биопсия

ТРУИ - Трансректално ултразвуково изследване

ИХХ - Имунохистохимия

ТРПБ - Трансректална пункционна биопсия

ТУР - Трансуретрална резекция

ТУРП - Трансуретрална резекция на простатата

На латиница:

IPSS - Международен простатен симптоматичен индекс

PSA - Простатоспецифичен антиген (Prostate specific antigen)

cPSA - Комплексен PSA (Complexed PSA)

fPSA - Свободен PSA (free PSA)

tPSA - общ PSA

PSAv - Скорост на увеличаване на PSA (PSA velocity)

PSAd - Плътност на PSA (PSA density)

Sx - Стандартно отклонение

SE - Стандартна грешка

ВЪВЕДЕНИЕ

Ракът на простатната жлеза (РПЖ) е един от най-често диагностицираните карциноми при мъжете в света. По последни публикувани данни на Международната агенция за изследване на раковите заболявания (International Agency for Research on Cancer - IARC) към СЗО той е второто по заболеваемост злокачествено новообразувание след белодробния карцином, а като причина за раковообусловена смъртност сред мъжката популациязаема шесто място. РПЖ по-често поразява възрастните мъже в развитите страни, където в структурата на онкологичната заболеваемост заема около 15 % от злокачествените новообразувания, за разлика от развиващите се държави, където този процент е едва 4 [113].

Социалната значимост на заболяването се определя от неговите епидемиологични характеристики, които поставят РПЖ в България на трето място по честота след белодробния и колоректален карцином. По показателя раковообусловена смъртност у нас, РПЖ се подрежда на четвърто място след рака на белия дроб, колоректалния карцином и рака на стомаха [9].

Широкото използване на PSA като туморен маркер за РПЖ, индициращ биопсия на простатната жлеза, доведе до значително увеличение на откриваемостта през последните десетилетия, главно в развитите държави [173]. Нарастна също така и броят на негативните за карцином простатни биопсии, в повечето случаи показани единствено поради завишени стойности на tPSA.

Въпреки значителните постижения, някои въпроси за диагнозата на заболяването остават дискутабилни. Един от тях е относно специфичността на серумния PSA. Той е единственият до този момент органоспецифичен туморен маркер. Концентрацията на PSА обаче се повишава не само при РПЖ, но и при бенигнени простатни заболявания. В същото време е възможно при карцином PSА да е в референтни граници. Тези качества определят PSА като биомаркер с висока чувствителност и умерена специфичност. Ето защо показателят се използва като скринингов метод само в комбинация с ДРИ. PSА може да насочи клинициста към диагнозата РПЖ при 15-20% от пациентите с нормална находка от ДРИ. ТРУИ, серумният PSА и ДРИ са основните скринингови методи в диагностиката на РПЖ, индициращи простатна биопсия, като PSА и ДРИ са скрининговите показатели на първа линия [38, 39, 41, 53, 54, 55, 60].

За да се прецизира скрининга и диагностиката, както и да се избегнат ненужни биопсии, най-вече при пациенти със стойности на tPSА в сивата зона (2,5-10.0 ng/ml), са въведени показатели, базирани на или свързани с PSА. Такива са: скорост на увеличаване на PSА (PSA velocity), скорост на удвояване на PSА (PSA doubling time), изходна или инициална стойност на PSА, плътност на PSА (PSA density), плътност на PSА за преходната зона на простатата (PSA density of the transition zone), PSА, свързан с плазмени протеини (complex PSA), свободен PSА (free PSA), съотношение свободен към общ PSА (free PSA/total PSA ratio), PSA, отнесен към възрастта на пациента.

Обобщаването на резултатите от ДРИ, PSА и PSА-свързаните показатели би могло да насочи клинициста към изчаквателно поведение /„watchfull waiting”/ или биопсия на простатната жлеза. Значимостта на PSА-свързаните показатели се определя от това, че биопсията може да бъде избегната, дори и при завишен PSА. Кои са границите на тези показатели е обект на интензивни търсения, чиято цел е формулиране на ясни критерии за избягване на инвазивния, макар и рядко свързан с усложнения, но психично травмиращ пациента метод за диагностика – простатната биопсия.

Въпреки изобилиието от съвременни образни изследвания, РПЖ няма типичен образ, особено в по-ранния стадий на заболяването и суспекцията му изисква хистологично изследване на тъкан от простатната жлеза. Най-често се използва ТРПБ под ултразвуков контрол. Насочена ТРПБ се извършва само при наличие на палпируем възел и серумен PSA над 10 ng/ml. Във всички останали случаи се препоръчва множествена ТРПБ по схема [12, 14, 16, 17, 35]. За стандарт е приета секстантната ТРПБ, която през последните години се трансформира в латерално - насочена секстантна ТРПБ. Поради факта, че голяма част от карциномите се пропускат със секстантната схема, все повече уролози препоръчват разширена простатна ТРПБ. Въпросът за оптималния брой на биопсичните цилиндри обаче остава отворен [12, 14, 43, 44].

Поради липсата на алгоритъм за поведение, включително критерии за избор на изчаквателно поведение, при пациенти с „разминаване” между обективно изследване и лабораторни резултати, са налице затруднения при диагностицирането на РПЖ.

Глава I. ЛИТЕРАТУРЕН ОБЗОР

I.1. КРАТКИ ЕПИДЕМИОЛОГИЧНИ ДАННИ ЗА РПЖ

По данни на IARC към СЗО от 2009 година, нивото на заболеваемост от РПЖ за България е 21,9 на 100 000. В абсолютна стойност, броят на новооткрития РПЖ за 2009 година е 1679. Тези данни поставят РПЖ на трето място по честота след белодробния и колоректалния карцином. Смъртността от РПЖ е 890 (10,9 на 100 000). По този показател той заема четвърто място като причина за смърт от злокачествени новообразувания при мъжете, след рака на белия дроб, колоректалния карцином и рака на стомаха [113, 169, 205].

В световен мащаб нивото на заболеваемост от РПЖ варира в широки граници - от 4,1 на 100 000 в някои държави от Южна и Централна Азия до 126,3 на 100 000 за Ирландия. Нивото на заболеваемост за България е умерено, а спрямо държавите от Европа (69,5 на 100 000) – ниско. Широкото използване на tPSA като туморен маркер за РПЖ, индициращ биопсия на простатната жлеза, доведе до значително увеличение на откриваемостта на РПЖ през последните десетилетия, главно в развитите държави [20, 21, 29, 49, 173]. Открита е значителна корелация между честотата на локализирания простатен рак (Т1-2, според TNM класификацията на СЗО от 2009 г. – Приложение 2) с увеличаване броя на операциите ТУРП при ДПХ в САЩ [98, 172]. По този начин с нарастване използването на tPSA, ТРПБ, ТУРП или аденомектомия по повод на ДПХ, значително се повиши честотата на РПЖ, предимно за сметка на ранните стадии на заболяването [1, 40, 42, 71].

I.1.1. ЗАБОЛЕВАЕМОСТ ОТ РПЖ В ЗАВИСИМОСТ ОТ ВЪЗРАСТТА

РПЖ е неоплазия на напредналата възраст и рядко се среща при мъже под 50 години. Честотата му нараства прогресивно с напредване на възрастта. Поради глобално повишаващата се средна продължителност на живота на мъжете, се наблюдава и значително повишаване на заболеваемостта от РПЖ. Счита се, че 80 % от мъжете над 90 – годишна възраст, имат огнища на РПЖ, който в по-голямата си част е клинично непроявен. За България възрастовата честота е 36 на 100 000 за мъже до 55- годишна възраст, 85 на 100 000 за мъже до 60- годишна възраст, 400 на 100 000 за мъже до 70- годишна възраст [41, 68].

I.1.2. СМЪРТНОСТ

Смъртността от РПЖ се увеличава със значително по-бавни темпове в сравнение със заболеваемостта. По-ранната възраст на диагностициране на РПЖ е свързана по-висок риск от раковообусловена смъртност. Според Groenberg H. – 1997, при мъже, диагностицирани с карцином на простатата преди 60-годишна възраст, леталитетът е 80 %, при мъже на възраст 60-69 години – 63 %. За възрастовата група 70-79 години този процент е 53, а при мъже над 80 години – 49 % [119].

По отношение на смъртността от РПЖ резултатите в България са близки до средните за Европа съответно 10,9 на 100 000 и 12,1 на 100 000. Вероятни причини за тези данни са липсата на адекватен скрининг в България, което значително намалява броя на подходящите за радикално хирургично и лъчелечение пациенти, както и по-ниската средна продължителност на живота на мъжете в България, сравнена с тази на мъжете в Европа [20, 21, 22, 113, 132, 133].

I.1.3. РИСКОВИ ФАКТОРИ

Факторите, определящи развитието на РПЖ не са добре проучени. Въпреки това зависимостта му от възраст, етнически произход и наследственост е добре известна. Така например ако роднина от първа линия е заболял от РПЖ, рискът от заболяване е поне 2 пъти по-висок. При пациенти с двама или повече роднини от първа линия, засегнати от РПЖ, рискът нараства между 5 и 12 пъти [23, 26, 28, 32, 117].

Епидемиологочни проучвания на големи групи емигрантско население от Китай и Япония, живеещи в САЩ, показват, че честота на РПЖ е между 4 и 9 пъти по-висока от тази в техните родни страни. При изследване на мъже, потомци на емигранти от тези страни, родени в САЩ, не е открита съществена разлика в честотата на неоплазията спрямо останалата част от населението. Тези данни показват, че факторите на средата са определящи за развитието на РПЖ [166, 192].

Някои научни изследвания показват, че увеличеният калориен прием и високия body mass index (BMI) увеличават риска от развитие на РПЖ [96, 118]. Други изследвания доказват зависимост на честотата на РПЖ от увеличения прием на мазнини, предимно за сметка на животинските мазнини [19, 108, 143]. Поради значително по-ниската честота на РПЖ, наблюдавана в страните от Тихоокеанския регион, сравнени с тази в развитите държави се счита, че увличения прием на соеви протеини оказва превантивно действие за развитие на РПЖ.

I.2. СТЕПЕНУВАНЕ НА РПЖ

I.2.1. ХИСТОЛОГИЧНO ИЗСЛЕДВАНЕ НА ТРПБ

При пациенти с клинично локализиран РПЖ диагнозата се поставя най-често на материал от ТРПБ. На стандартно оцветяване с хематоксилин-еозин съществуват главни и второстепенни критерии за диагнозата РПЖ [67]. Главните критерии включват инфилтративен растеж на жлезите, липса на базални клетки, изразен ядрен атипизъм, включващ нуклеомегалия и нуклеоломегалия. При трудни случаи базалният слой може да се визуализира чрез ИХХ оцветяване с високомолекулен цитокератин, маркиран с 34βЕ12 или р63, които са маркери за базалните клетки. Второстепенните критерии са: интралуменна секреция на муцин, розова аморфна секреция, митотични фигури, интралуменни кристалоиди, намираща се в близост високостепенна ПИН, амфофилна цитоплазма, нуклеарна хиперхромазия. Друг много полезен ИХХ маркер е α-methilacyl coenzyme A racemase (AMACR), ензим специфично освобождаван от неопластичния гландуларен епител. Коктейлите с ИХХ маркери могат да бъдат от голяма полза при определянето на малки по обем струпвания на атипични жлези, наричани още минимални аденокарциноми [125, 136, 137]. За такива се считат карциноми, обхващащи по-малко от 5% от изследвания материал [140].

I.2.2. ХИСТОЛОГИЧЕН ГРЕЙДИНГ

Грейдингът или степента на диференциране на раковите клетъчни структури е съществен фактор за определяне на туморния малигнен потенциал. Най-често използвана е оценката по Gleason. Тя е възможнa единствено при наличие на тъканен (ТРПБ или оперативно отстранена простатна тъкан), а не на цитологичен материал [70]. Оценката по Gleason представлява сбор от две цифри, посочващи двете най-често срещани атипични жлезни структури, като с 1 се означават най-добре диференцираните, а с 5 – най-слабо диференцираните [7]. Препоръчително е наличието на по-ниско диференцирани структури да бъде отразено с цифра, дори и ако е представено в по-малко от 5% от хистологичния материал [140]. На ТРПБ е прието най-ниската степен да се означава като 2+2=4 по Gleason, тъй като се счита, че предвид малките по обем тъканни материали, реалния резултат е с една или две единици по-висок. Нещо повече, все по-често през последните години се говори за това, че най-ниският резултат по Gleason от ТРПБ трябва да бъде не по-малък от 6 [18]. Означаването на топиката на взетите биопсични цилиндри е необходимо условие. При хистологичното изследване на материалите е много важно да се определи степента на инвазия на карцинома в съответния биопсичен цилиндър, т.е. какъв процент е представен от ракова тъкан, както и налични капсулна, периневрална и периваскуларна инвазия. Адекватно взетия, означен и описан хистологичен материал предоставя висока степен на информативност и е от съществено значение за клиничната интерпретация и поведение. Така например при площ под 10%, заета от карцином вероятността за екстрапростатна инвазия е само 27%. Ако карцином е открит в само един биопсичен цилиндър, най- вероятно се касае за малък по обем тумор, ограничен в простатата, докато инвазия в повече от 2 иглени цилиндъра често е свързана с локално туморно авансиране. Инфилтрацията на ръбовете на биопсичния цилиндър също дава предварителни насоки за екстракапсулно прорастване. Между 60 и 90 процента от случаите с периневрална инвазия са локално авансирали. Топиката на засегнатите биопсични цилиндри също дава ценна предоперативна информация [5, 105, 131, 132]. Инфилтрация на базалните цилиндри е адекватна причина за ТРПБ на семенните мехурчета и трансуретрална резекционна биопсия от мехурната шийка, тъй като съществува голяма вероятност от инвазия в тези структури, причина за нерадикалност на дефинитивното хирургично лечение. Така също туморна инвазия в апикалните биопсични цилиндри е противопоказание за невросъхраняваща простатектомия от същата страна.

Най-честата хистологична картина (3 по Gleason), наблюдавана на ТРПБ е малки малигнени жлези, обградени между или обграждащи различни по големина бенигнени участъци. Интегрирането на жлезни структури с малигнена характеристика сред нормални жлези се счита за инвазия [63, 104, 112]. Като нискодиференциран карцином (4 по Gleason) се отнася инвазия с неправилни очертания от микроацинарни крибриформени или папиларни структури, както и жлези с редуциран лумен. Най-ниско диференцираните карциноми (5 по Gleason) се характеризират с деструкция или заличаване на бенигнената простатна тъкан. Те са най-редки в хистологичен материал от ТРПБ [140].

TNM класификацията (Приложение 2), хистологичната оценка по Gleason и нивото на общия серумен PSA са отправни точки за прогностичното групиране на пациентите, а така също и за групирането им по отношение на вида лечение.

I.3.РАЗВИТИЕ НА РПЖ

Субклиничен, латентен, микрофокален, окултен или инцидентален рак на простатата са често използвани термини за описание на малък по обем асимптомен тумор на простатната жлеза, открит на секционен материал или при хистологично изследване на простатна тъкан, след операция по повод на ДПХ. Честотата му корелира с нарастване на възрастта -10 % при мъже между 40 и 50 – годишна възраст, 40 % при мъже на 75 – годишна възраст и достига 80 % при мъже над 85 – годишна възраст [52, 69, 102, 111, 212]. При секционно изследване, извършено 1993 г., при мъже на възраст 30-39 г., без простатно заболяване, починали от травма, микрофокален РПЖ е открит в 27 %. При 20 % от изследваните е установена ПИН, състояние, асоциирано като прекурсор на РПЖ [146, 188]. Нещо повече, установено е, че честотата на латентен РПЖ не варира в толкова широки граници, в зависимост от географското положение и етноса, както клинично установения, която в отделни региони и държави е в пъти по-висока спрямо други [111]. Фактори за тези значителни разлики вероятно са както начинът на живот, така също и наличието на опортюнистичен или масов скрининг за РПЖ и разликите в неговото провеждане. Изследване в тази връзка показва, че между 50 и 75 % от мъжете с латентен рак не ще бъдат клинично диагностицирани [107].

Въвеждането на PSA в клиничната практика доведе до усъвършенстване на биопсичните техники и до увеличаване честотата на субклиничния РПЖ. При проучване на Konety et al. [144], включващо две групи пациенти - едната със секционен материал от периода 1955-1960 г. (преди откриването на PSA и друга за периода 1991-2001 г. (след въвеждане на PSA в скрининга на РПЖ), е доказан карцином при 6.3% и 0.73% съответно за първата и втората групи пациенти. Авторите установяват също така, че при 22% от мъжете от първата група туморният стадий е бил Т3, докато при нито един от другата група не е открит локално авансирал туморен процес. Сигнификантно по-висока е и оценката по Gleаson за диференциацията на туморните клетки при групата без скрининг за РПЖ [3]. В подобно проучване Zigeuner et al. съобщават, че след въвеждането на PSA честотата на инциденталния карцином (открит при патохистологично изследване на простатна тъкан, отстранена поради СДПП), е по-ниска с 50% в сравнение с честотата му в ерата на PSA [172, 213]. Въпреки тези данни, честотата на РПЖ от секционен материал остава висока.

I.4. КЛИНИЧНО ЗНАЧИМ РПЖ

Поради високата честота на латентния РПЖ, бавната прогресия на заболяването и високата преживяемост, все повече автори въвеждат термина Клинично значим простатен карцином, т.е. този който е с голяма вероятност да прогресира. Повечето от тези автори определят като такъв, тумор на простатата с обем над 0,5 мл. Кои са факторите, водещи до прогресия на микрофокалния карцином и тези които възпрепятстват растежа му все още е предмет на задълбочени изследвания.

Winkler et al. [211] провеждат проучване върху пациенти с извършена цистопростатектомия по повод на уротелен карцином. Те изследват връзката между предоперативното ниво на tPSA и обемът на случайно открития простатен тумор. Честотата на РПЖ за изследваната група е 60%, като в 53% той е клинично значим (простатен обем над 0.5 см³). Авторите посочват липса на сигнификантна разлика между средната стойност на tPSA при пациентите без и пациентите с РПЖ, както и за слаба корелация между туморния обем и нивото на tPSA. Предвид тези данни и факта, че повече от половината от откритите тумори са клинично значими, авторите заключават, че tPSA е скринингов показател с ниска специфичност при асимптомни мъже [177]. Чрез масовия или опортюнистичен скрининг за РПЖ, нараства също така и възможността от диагностициране на клинично незначим туморен процес, прогресията и нуждата от лечение на който са все още спорни и не добре изяснени.

В друго проучване Graif et al. [114] си поставят за цел да определят степента на хипер- и хиподиагностика на РПЖ, като последица от масовия и опортюнистичен скрининг. Те проучват голяма група пациенти (2126), с клинично класифициран като Т1с (Приложение 2) РПЖ, лекувани с радикална простатектомия и разпределени в три групи, в зависимост от периода, през който са лекувани (1989-1995, 1995-2001, 2001-2005). Авторите определят като хипердиагностицирани пациенти с тумор, патохистологично ограничен в простатата, оценка по Gleason ≤6, туморен обем под 0.5 см³ и резекционни линии, без ракова инфилтрация. Като хиподиагностицирани са отнесени пациенти с позитивни за карцином резекционни линии, както и пациенти с туморен процес, неограничен в простатната жлеза, определен патохистологично като Т3 (Приложение 2) или повече. На базата на тези дефиниции авторите установяват хипердиагностициране при 1.3 – 7.1% за различните групи, а при 25.0 – 30 % - хиподиагностициране. Пациенти под 55-годишна възраст са със сигнификантно по-голяма вероятност да попаднат в групата на хипердиагностицираните. Според авторите снижаването на горната референтна граница на tPSA до 2.5 ng/ml редуцира пропуснатите случаи от 30% на 26%, но същевременно увеличава хипердиагностиката от 1.3% на 7.1%. Снижаването на горната граница на tPSA води също така до увеличаване на 5-годишната преживяемост при пациентите с РПЖ от 85% на 92%.

В подобно проучване Pelzer et al. [171] изследват две групи асимптомни пациенти – с ниска стойност на tPSA (2.0 - 3.9 ng/ml) и висока стойност на tPSA (4.0 – 10.0 ng/ml). Авторите установяват хипердиагностика при 19.7% от пациентите с ниска стойност на tPSA и в 16.5% от пациентите с високо ниво на tPSA, докато съответните стойности за хиподиагностика са 18.9% и 36.7 %.

I.5. СКРИНИНГ И РАННА ДИАГНОСТИКА

СпоредEAU масовият скрининг се дефинира като изследване на рискова група без оплаквания [65]. Обикновено започва като част от проучване, където инициативата е на уролози. При т.нар. ранно диагностициране или опортюнистичен скрининг основна роля играе пациентът или семейният лекар. Основни цели на двата вида скрининг са: намаляване на смъртността от простатен карцином (ПК) и удължаване на преживяемостта с подобряване на качеството на живот. Смъртността от ПК в отделни държави варира в широки граници. Така нареченият масов скрининг за РПЖ включва ежегодно изследване на tPSA и ДРИ. Смъртността от РПЖ варира в широки граници в различните държави [30, 168]. Намалена смъртност от РПЖ се отчита в държави като САЩ, Австрия, Великобритания и Франция [122]. Програмата за ранно откриване на РПЖ и избор на подходящо лечение са използвани в областта Тирол, Австрия, като е реализирана 33 % по-ниска смъртност от РПЖ, спрямо останалата част от Австрия [83, 152]. Въпреки това подобно изследване в САЩ не открива статистически значима разлика в смъртността от РПЖ между група, попаднала в опртюнистичен скрининг спрямо друга без скрининг [152]. Други две проспективни проучвания, проследяващи пациенти за седем-годишен период след началото на опортюнистичен скрининг също не установяват статистически значима разлика между контролната и скрининговата групи [78, 190]. Европейското рандомизирано проучване за скрининга на простатния рак - the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), включващо 162 243 пациенти от седем различни държави на възраст 55 – 69 проследява скринингoва и група без проведен опортюнистичен скрининг за РПЖ. Статистическа извадка след 9-годишен период показва заболеваемост от 8.2 % за скрининговата и 4.8 % за контролната група [190]. Смъртността от РПЖ за скрининговата група спрямо тази на контролната е 0.80, а абсолютния риск от раковообусловена смъртност е 0.71 на 1000 мъже. Тези данни показват, че 1410 мъже трябва да проведат опортюнистичен скрининг и допълнително 48 пациенти с РПЖ трябва да бъдат лекувани радикално за да се предотврати един смъртен случай, причинен от РПЖ. Заключението на изследователите от ERSPC е, че опотюнистичният скрининг за РПЖ води до намаляване на смъртността с 20 %, но е свързан с висок риск от свръхдиагностика. Истинската полза от ЕRSPC за скрининга на РПЖ ще бъде ясна едва след 10-15 години, необходими за преценка на преживяемостта и намаляване на случаите с метастатичен туморен процес.

На база резултатите от тези големи проучвания повечето урологични организации констатират, че широко използвания в момента масов скрининг за РПЖ не е най-подходящ, докато опортюнистичниют скриниг трябва да се предлага само на добре информирани мъже. Два ключови въпроса остават отворени: на каква възраст трябва да стартира скрининга и на какъв интервал от време да се повтаря ДРИ и изследването на tPSA.

Препоръчва се изследване на базисно ниво на tPSA на 40-годишна възраст за определяне на скрининговия интервал [31, 86]. Нови направления сред водещи изследователи съветват, че скринингов интервал от 8 години би могъл да бъде достатъчен при мъже с инициална стойност на tPSA под 1ng/ml [185]. Също така не е необходимо по-нататъшно изследване на tPSA при мъже над 75 години и базисно ниво под 3 ng/ml поради незначителен риск от раковообусловена смъртност [90].

I.6. PSA И ДИАГНОСТИКА НА РПЖ

Основните способи за откриване на РПЖ са ДРИ, изследването на tPSA и ТРУИ, индициращи простатна биопсия. Поради факта че РПЖ се развива много по-често в периферната зона на простатната жлеза, той е достъпен за палпация и при туморен обем над 0.2 cm³ може лесно да бъде открит при преглед от опитен уролог. Суспектната находка при ДРИ сама по себе си е индикация за простатна биопсия, независимо от нивото на tPSA. Известно е че ТРПБ на простатна жлеза при 5-30 % от пациентите със стойност на tPSA под 2 ng/ml и палпируем възел на простатата е позитивна [54, 72, 91, 179, 205].

Изследването на tPSА доведе до значително подобрение в ранната диагностика на РПЖ [24, 197]. След въвеждането му като туморен маркер за масов скрининг в САЩ през 1992 година честотата на напредналия метастатичен туморен процес намалява с 99 %, сравнен с честотата му преди това, като смъртността от РПЖ намалява с 4 % годишно. Според тези данни, най-голям е прогресът в лечението на РПЖ, сравнен с всички други онкологични заболявания [165].

Изследването на tPSА сам по себе си е по-специфичен показател в диагностиката на РПЖ от ДРИ или ТРУИ. Някои проучвания показват два пъти по-висока откриваемост на РПЖ, след простатна ТРПБ, базирана само на tPSA, в сравнение с ректалното туширане [94].

I.6.1. ФАКТОРИ, ПОВЛИЯВАЩИ СЕРУМНОТО НИВО НА tPSA.

PSA е калекреинподобен серумен протеин, продуциран почти изключително от епителните клетки на простатната жлеза, където концентрацията му е висока, за разлика от циркулиращата кръв, където концентрацията е ниска. Количеството на отделения от простатната тъкан PSA до голяма степен зависи от индивидуални особености като моментни хормонални нива, съотношение строма-паренхим на простатната жлеза и наличието на възпалителен процес. Ето защо той е органоспецифичен, но не е канцероспецифичен, тъй като увеличено серумно ниво на tPSА се отчита също така и при ДПХ, простатит и други доброкачествени заболявания на простатата. Според Stamey et al. (1987), увеличеното серумно ниво на tPSA вероятно се дължи на разрушаване клетъчната структура в простатната жлеза. Нарушаването на бариерната функция на базалната мембрана дава възможност за нахлуване на PSA в кръвната циркулация [197]. Увеличено серумно ниво на PSА може да се наблюдава и след манипулации върху простатната жлеза като ректално туширане, трансректална ехография, уретрална катетеризация, ендоурологични операции, а също така след еякулация, колоездене и т.н. Mанипулациите, свързани с травмиране на жлезата (ТРПБ, ендоурологични операции, катетеризация и т.н.) водят до значително навлизане на PSA в кръвната циркулация. Нормализиране до изходни стойности на серумното ниво на PSA може отнеме до 4 седмици след такава интервенция. Според Thompson & Zeidman (1992), ДРИ може да повиши стойността на серумния PSA, но това не води до статистически по-висок риск от фалшиво положителен резултат, отчитайки и честотата на лабораторната грешка [203]. В подобно проучване обаче Stamey et al. съобщават за значимо повишаване на tPSA, предимно за сметка на свободната серумна фракция [197]. Съществуват редица проучвания върху влиянието на еякулацията над нивото на tPSA. Повечето от тях доказват повишаване и статистически значим риск от фалшиво положителен резултат до 48 часа след еякулация. Ето защо е необходимо полово въздържание най-малко 2 дни преди изследване на tPSA, за да бъде правилно интерпретиран получения резултат [123, 201]. Съществен фактор, влияещ върху нивото на tPSA, представлява лечението на простатни заболявания чрез медикаменти и хирургични интервенции, водещи до намаляване на абсолютния обем жлезиста тъкан или количеството отделен PSA за клетка. Всяка предходна операция за лечение на ДПХ като ТУРП, отворена аденомектомия, лазерна аблация на простатата и т.н. трябва да се има предвид при интерпретацията на получения лабораторен резултат.

Стойността на tPSA се използва и за оценка на отговора на пациента към приложеното лечение (радикална простатектомия, лъчелечение, двустранна орхиектомия и хормонотерапия) по повод на доказан РПЖ [58, 59, 74]. Употребата на инхибитори на 5-алфа1-редуктазата заема съществена част от медикаментозното лечение на ДПХ и в най-голяма степен влияе на нивото на tPSA. Според Guess et al. след 6-месечна употреба на такъв препарат нивото на tPSA намалява с 50 % спрямо изходното. Поради тази причина е необходимо изследване на базисно ниво на tPSA преди започване на това лечение, за съпоставка със следващите измерени резултати [53, 120].

И все пак простатните заболявания в най-голяма степен повлияват нивото на серумен tPSA, независимо от множеството други фактори. Въпреки ниската канцероспецифичност на tPSА е установено, че раковата тъкан на простатата отделя 10 пъти повече PSА в серума, сравнена с бенигнената простатна тъкан.

Съществуват множество различни китове за изследване на tPSА, базирани на различни лабораторни методи, без да е утвърден световен стандарт за това. Само в Европа те са над 80. Поради тази причина референтните стойности на показателя варират, в зависимост от метода на изследване, между 2.5 и 4.0 ng/ml като горна граница. Ето защо е необходимо във всяка лаборатория да бъдат определени собствени референтни стойности, за по-точна интерпретация на получения резултат.

С течение на времето някои изследователи насочват търсенето на РПЖ при пациенти с ниво на tPSA по-ниско от 4 ng/ml. При изследване на Krumholtz et al. при мъже с нормална находка от ДРИ установяват 26 % възможност от откриване на рак при стойност на tPSA между 2.5 и 4 ng/ml, в сравнение с 31% при стойност на tPSA над 4 ng/ml. Подобни проучвания също доказват, че използването на tPSA с долна граница 4 ng/ml би довело до значителни пропуски в диагностицирането на РПЖ [145]. При проспективно изследване върху пациенти с нормална физикална находка и tPSA между 0.5 и 4 ng/ml, подложени на простатна ТРПБ, откриваемостта на РПЖ нараства от 6.6 % до 26.9 % след седем - годишен период. Това изследване показва също така, че честотата на неоплазията корелира с нивото на tPSA, дори и при ниски стойности на показателя (под 4 ng/ml) [202]. Въпреки тези данни въвеждането на по-ниска референтана стойност на tPSA би довело до значително повишаване броя на ненужните простатни биопсии. Подобни проучвания показват, че 50% от пациентите с инициална стойност на tPSA между 2.5 и 4 ng/ml ще повишат серумното си ниво на tPSA над 4 ng/ml през следващите 5 години, което отлага простатната биопсия във времето.

I.6.2. PSА-СВЪРЗАНИ ПОКАЗАТЕЛИ

За да се прецизира скрининга и диагностиката, както и да се избегнат ненужни биопсии, най-вече при пациенти със стойности на tPSА в сивата зона (2,5-10.0 ng/ml), са въведени показатели, базирани на или свързани с PSА. Такива са: скорост на увеличаване на PSА (PSA velocity), скорост на удвояване на PSА (PSA doubling time),изходна или инициална стойност на PSA, плътност на PSА (PSA density), плътност на PSА за преходната зона на простатата (PSA density of the transition zone), PSА, свързан с плазмени протеини (complex PSA), свободен PSА (free PSA), съотношение свободен към общ PSА (free PSA/total PSA ratio), PSA, отнесен към възрастта на пациента.

I.6.2.1. ИНИЦИАЛНА СТОЙНОСТ НА СЕРУМЕН tPSA

Според Gann et al. изходното ниво на tPSA е значим фактор за откриване на РПЖ. Те установяват 2.2 пъти по-висока честота на открит при последваща биопсия в 10-годишен период простатен карцином, при пациенти с изходно ниво на tPSA 1.0-1.5 ng/ml, в сравнение с пациенти с изходна стойност под 1 ng/ml. Прогресивно нараства вероятността от развитие на РПЖ с увеличаване на изходната стойност на tPSA – 3.4 пъти по-висока при пациенти с изходно ниво 1.51-2.0 ng/ml, 5.5 за групата с инициална стойност 2.01-3.0 ng/ml, 8.6 пъти при пациенти с инициална стойност 3.01-4.0 ng/ml. Особено висок е рискът от позитивна биопсия при пациенти с изходен tPSA 4.0-10.0 ng/ml и над 10.0 ng/ml, съответно 22.2 и 145.6 пъти [110]. Подобно изследване на Whittemore et al. показва сходни резултати. При мъже между 30 и 39-годишна възраст, със стойност на tPSA над 0.55 ng/ml, рискът от развитие на РПЖ е 5.7 пъти по-висок в сравнение с пациенти със стойност под 0.24 ng/ml [210].

I.6.2.2. СЪОТНОШЕНИЕ СВОБОДЕН КЪМ ОБЩ PSА

Установено е, че PSА съществува под различни форми в циркулиращата кръв. По-голямата част от него е свързана с други серумни протеини, като alpha-1-antichymotrypsin, alpha-2 macroglobuline, alpha-proteаse inhibitor и се означава като комплексен или свързан PSА (complexed PSA, cPSA) [8, 13, 149, 198]. Oстаналата част от PSA съществува, без да е свързана със серумни протеини в кръвната циркулация и се означава като свободен PSА (free PSA, fPSA). Съществуват лабораторни методи за определяне както на общ, така също и на свободен и комплексен PSА. Stenman et al. и Lilja et al. съобщават, че относителният дял на fPSА нараства при бенигнени състояния и намалява при РПЖ [149, 198]. Тези наблюдения показват, че съотношението fPSА/tPSА може да бъде използвано като допълнителен показател за разграничаване на бенигнени от малигнени заболявания на простатата [92]. Процентът на fPSA е увеличен при пациенти с ДПХ, тъй като преходната зона на простатата, където предимно се развива ДПХ съдържа по-голямо количество изоформи на fPSА, попадащи в кръвната циркулация. Обратното при РПЖ процентът на fPSА е по-нисък. Мултиинституционално проучване на Catalona et al. показва, че изследването на процента fPSА може да помогне за разграничаване на ДПХ от РПЖ при пациенти със стойности на tPSА между 4 и 10 ng/ml. В това проучване рискът от позитивна за карцином простатна биопсия е само 8 % при пациенти със fPSА над 25 %, докато при пациенти със fPSА под 10 %, рискът за позитивна биопсия е вече 56 % [92].

Процесът на повишено образуване на PSA-комплекси с протазни инхибитори не е добре проучен. Теория съветва, че загубата на нормалната клетъчна структура, което често се случва при нетипичния за нормална тъкан туморен растеж, води до повишено образуване на комплекси с протеазни инхибитори, постъпващи в кръвната циркулация [147]. Освобождаването на PSA би трябвало да следва нормалния път на транспорт от простатните каналчета към интерстициума и едва след това да достигне кръвната циркулация. Друга теория насочва към коцентрацията на алфа-1 антихимотрипсин и повишеното комплексообразуване при РПЖ. За разлика от неопластичните клетки, епителните клетки на доброкачествената простатна тъкан не продуцират алфа-1 антихимотрипсин [148].

Съществуват много малко научни изследвания за ролята на cPSA, като самостоятелен показател за скрининг на РПЖ. При проведено мултиинституционално проучване над хетрогенна група пациенти, Brawer et al. съобщават за статистически по-висока специфичност на cPSA по отношение на РПЖ, сравнен с tPSA и fPSА, както и спрямо процентното съотношение fPSA/tPSA [87]. Тези данни вероятно се дължат на значително по-късия период на полуелиминиране на fPSA, сравнен с cPSA. Установено е също така, че fPSA е нестабилен ин витро, както и че стойността му варира в къс времеви период. Изследване над друга група пациенти не показва разлика в диагностичната стойност на fPSA и cPSA. Авторите считат, че тъй като tPSА представлява сума от fPSA и сPSА, нито един от показателите сам по себе си не може да има по-висока специфичност от останалите два. Ето защо най-висока е специфичността при определяне на tPSА и fPSA или cPSА. Понастоящем определянето на cPSA не намира широко приложение в клиничната практика.

Тези изследвания насочват някои автори към търсене на РПЖ в PSA зоната между 2.6 и 4.0 ng/ml [95]. Те извършват простатна ТРПБ при пациенти с процентно съотношение fPSA/tPSA ≤ 27 % и откриват 90% възможност от позитивна биопсия, като се избягват 18% от ненужните простатни биопсии. В същото изследване авторите определят 83% от туморите като клинично значими, а 81% - ограничени в простатната жлеза (рТ2). В подобно проучване Vashi et al. откриват, че биопсирайки всички пациенти със стойност на tPSA между 3 и 4 ng/ml и процентно съотношение fPSA/tPSA ≤ 19%, биха били открити 90% от простатните карциноми. Използвайки тази референтна граница за % fPSA, те доказват РПЖ при 1 от 1.7 биопсии [207]. Тези данни показват, че процентното съотношение fPSA/tPSA може да бъде използвано като допълнителен маркер за ранна диагностика на РПЖ, а също така да се определи нуждата от повторна биопсия на простатата при негативна за рак първоначална биопсия [100].

I.6.2.3. ИЗОФОРМИ НА FPSA

Mikolayczyk et al. (2000г.) за първи път доказват наличие на неактивна изоформа на fPSA, изолирана от простатна тъкан и асоциирана предимно с ДПХ, която означават като bPSA. Докато tPSA силно корелира с възрастта и тоталния простатен обем, серумното ниво на bPSA до голяма степен се определя от обема на преходната простатна зона, засегната от доброкачествено простатно уголемяване. Установено е, че хиперпластичната простатна тъкан отделя много по-голямо количество bPSA, сравнено с преходната зона на нормална простатна жлеза, както и с периферните части на простатата [157]. Въпреки тези биологични качества, клиничното приложение на bPSA е трудно поради факта, че крайното му серумно ниво зависи до голяма степен от други фактори освен тъканното му ниво като: степен на освобождаване в кръвната циркулация, клирънс на веществото и стабилност на молекулата в серума. Първото проучване на този показател обаче доказва корелация на bPSA с обема на хиперпластичната тъкан, независимо от възрастта и тоталния простатен обем [162].

Друга молекулна форма на PSA, означавана като проPSA е открита в значително по-високи концентрации в тъкан от периферна простатна зона, както и в неопластична простатна тъкан. Първоначално тази изоформа на fPSA е използвана при пациенти с tPSA над 10 ng/ml, тъй като серумните концентрации на проPSA са твърде ниски. При изследване на Catalona et al., проведено над пациенти с tPSA между 2 и 10 ng/ml е установено, че използването на съотношението проPSA/fPSA би довело до редуциране на ненужните простатни биопсии с 21 %, сравнен със само 13 % при използване на съотношението fPSA/tPSA, и само 9 при използване на cPSA [93]. Не е известна обаче причината, поради която съотношението проPSA/fPSA в по-голяма степен корелира с РПЖ отколкото стойност на проPSA, както не е известен ензимът предизвикващ промяна в молекулния строеж на свободните изоформи на PSA.

I.6.2.4. PSA, ОТНЕСЕН КЪМ ВЪЗРАСТТА НА ПАЦИЕНТА

Множество проучвания на различни автори са насочени към установяване на референтни стойности на tPSА според възрастта на пациентите и кога е препоръчително да се извърши простатна биопсия. Целта на тези проучвания е увеличаване специфичността на tPSА при възрастни пациенти и увеличаване на чувствителността му при по-младите. Така например Oesterling et al. предлагат референтни стойности до 2.5 ng/ml за пациенти във възрастова група 40-49 години, 3.5 ng/ml за пациенти на възраст 50-59 години, 4.5 ng/ml за възрастова група 60-69 г и 6.5 ng/ml за мъже на възраст 70-79 години [166]. Подобно е и проучването на Morgan et al. които включват и расата като допълнителен фактор за определяне на референтни граници на tPSА при различни групи пациенти [161]. Въпреки че тези проучвания ясно показват, че е възможно намаляване общия брой на негативните за рак ТРПБ, приложението им в клиничната практика би довело до погрешна диагноза и пропускане на неоплазии при групите на по-възрастните пациенти.

Други автори изследват медианна стойност на tPSА за определена скринингова възрастова група, без клинични данни, но с висок риск от развитие на РПЖ. По данни на Loeb S et al. (2006), след проведен масов скрининг над група пациенти е изчислена медианна стойност на tPSА – 0.7 ng/ml за възрастова група 40-49 години, 0.9 ng/ml за пациенти на възраст 50-59 години, 1.5 ng/ml при 60-69 годишни пациенти. Случаите с ниво на tPSА над изчислената за съответната възрастова група медиана са определени като пациенти във висок риск от последващо диагностициране и развитие на агресивен РПЖ [151]. Като цяло получените данни подчертават, че всеки пациент с tPSА над 2.5 ng/ml, както и с tPSA медиана над изчислената за съответната възраст е с висок риск от развитие на РПЖ.

I.6.2.5. ПЛЪТНОСТ НА PSА (PSA-DENSITY)

Плътността на PSA се изчислява като стойността на tPSA се раздели на простатния обем, измерен в cm³. С най-голяма точност простатният обем се измерва чрез ТРУИ. Установено е, че при простатни жлези до 80 cm³ с най-голяма точност може да се използва формула за изчисляване на елипса, докато при жлези над 80 cm³ за по-точна се счита формулата за изчисляване на сферичен обем. По данни от първото проведено изследване върху PSAd от Veneziano et a1. (1990 г.), е установена средна стойност на PSAd от 1.73 ng/ml/cm³ при пациенти, диагностицирани с РПЖ. За изследваната група с простатит тази стойност е 0.107 ng/ml/cm³, а при пациентите с ДПХ – 0.0946 ng/ml/ cm³ [208]. Подобни са резултатите и на други изследователи, но в международните стандарти не е приет консенсус за единна стойност на PSAd, индицираща биопсия на простатата. Повечето от тях определят PSAd над 0.15 ng/ml/cm³ за показател с висока чувствителност като предиктор за позитивна за РПЖ биопсия [34, 76, 186, 187, 193]. При изследването на показателя PSAd е установена статистически значима разлика в простатния обем при пациенти с ДПХ и РПЖ в почти всички научни изследвания [84, 85, 87, 156, 167, 183, 191]. Това потвърждава схващането, че РПЖ се развива по-често в малки по обем простатни жлези (Таблица 1).

АВТОР БИОПСИЯ БРОЙ ПАЦИЕНТИ СТОЙНОСТ НА PSA ПРОСТАТЕН ОБЕМ PSAd
Benson et al. + 98 7.0 (1.7)* 28.9 (14.6)* 0.30 (0.15)*
- 191 6.8 (1.8) 40.1 (20.2) 0.21 (0.11)
Seaman et al. + 115 6.87 (1.7) 29.2 (14.2)* 0.29 (1.15)*
- 311 6.77 (1.71) 42.2 (21.8) 0.20 (0.11)
Brawer et al. + 68 10.7 (11.4)* 40.5 (16.6)* 0.29 (0.41)*
- 159 5.2 (5.0) 42.6 (25.6) 0.14 (0.14)
Bazient et al. + 217 21.4 (29.6)* 37.6 (21.4)* 0.63 (0.86)*
- 317 9.1 (8.1) 51.6 (27.3) 0.21 (0.25)
Rommel et al. + 612 15.5 (21.6)* 42.7 (27.2)* 0.47 (0.11)*
- 1394 4.9 (4.7) 47.0 (31.6) 0.11 (0.09)
Mettlin et al. + 171 12.0 (16.0)* 38.9 (16.4)* 0.35 (0.50)*
- 650 2.1 (2.3) 33.5 (14.2) 0.08 (0.09)
Ohori et al. + 110 9.3 (0.3-1320)*† 28.1(15.1-

228.7)*†

0.21 (0.009- 39.3)*†
- 134 4.8 (0.2-64.1)† 47.3 (13.3-

332.6)†

0.09 (0.007- 1.82)†

Таблица 1: Резултати от изследване върху PSAd на различни автори.

*Наличие на статистически значима разлика (Р < 0.05); † Данни съобщени като медианна стойност; Всички други данни са средна стойност и стандартно отклонение.

Въпреки добрите резултати от изследването на този показател, инвазивността на ТРУИ, създаваща значителен дискомфорт за пациента, лимитира неговата използваемост като метод за масов скрининг на първи избор. Значително по-неточен, но с възможности за употреба в тази връзка е изчисляването на простатен обем чрез трансабдоминална ехография, при добре напълнен пикочен мехур. Възможното извършване на ТРУИ прави PSAd показател с много добри възможности не само за разграничаване на РПЖ от други бенигнени заболявания на простатата, а така също и за оценяване потенциалната агресивност на рака, тъй като е установено, че PSAd силно корелира с обема на неопластичната тъкан [215].

I.6.2.6. PSAD НА ПРЕХОДНАТА ЗОНА НА ПРОСТАТАТА

PSAd на преходната зона е вариация на PSAd, изчислена като стойността на tPSA се раздели на обема на преходната простатна част. Измерването на обема на преходната зона почива на същите принципи както измерването на общия простатен обем. Според някои автори изследването на PSAdtz е показател с по-добри възможности за разграничаване на РПЖ от ДПХ, сравнен с PSAd, базирана на тотален простатен обем [159, 160]. Zlotta et al. съобщават средна стойност от 1.03 ng/ml/cm³ при пациенти с позитивна биопсия, сравнени с 0.21 ng/ml/cm³ при пациентите с негативен резултат [214]. За съжаление, определянето на този показател до голяма степен зависи от големината и индивидуалната анатомична и ехографска вариация на жлезата, необходимостта от ТРУИ и не на последно място от възможностите на уролога за точно измерване на преходната зона.

I.6.2.7. СКОРОСТ НА УВЕЛИЧАВАНЕ НА PSA И ВРЕМЕ ЗА УДВОЯВАНЕ НА PSA

PSAv се изчислява като разликата между отделните измервания на tPSA се раздели на времето между тяхното измерване в години. За още по-точен показател се счита изчисляването на време за удвояане на tPSA. Измерването на tPSA има значителни физиологични колебания в кратък период от време, а също така и допълнителни такива, свързани с доброкачествени простатни заболявания, които могат да объркат адекватното пресмятане на PSAv. Освен това, базирани на различни лабораторни методи, стойностите на tPSA, измерени с различни китове могат да варират значително. При изследване на Roeherborn et al. над 291 пациенти, с измерени повторно стойности на tPSA в рамките на 90 дни, откриват, че 30 % от пациентите имат разлики по-големи от 1 ng/ml, което в някои случаи може да доведе до извършването на простатна биопсия, в зависимост от това, коя от двете стойности е взета под внимание [182]. Поради тази причина е необходимо между отделните измервания да има достатъчно голям времеви интервал и по възможност да се използва резултат от една и съща лаборатория. Поради това, че отделните стойности на tPSA могат да варират и представени графично да образуват пикове и спадове, е по-точно да се говори за кинетика на tPSA, отколкото за скорост на увеличаване на tPSA. Интерпретацията на PSA - кривата е значително по-трудна при такива пациенти. Също така пациенти, които вече са развили РПЖ може да са имали висока PSAv години преди диагнозата, след което стойността на tPSA, да е останала постоянна [209]. Според D’Amico et al., обследвайки 1095 пациенти с доказан бипсично РПЖ, подложени на радикална простатектомия, вероятността за лимфни метастази, по-висока оценка по Gleason и положителна резекционна линия е 10 пъти по-висока при пациенти с предхождаща стойност на PSAv над 2 ng/ml/year. Авторите отчитат също така и значително по-висока смъртност при тази група пациенти [99].

PSAv е показател, определящ вариацията в стойностите на tPSA, измерен за определен период от време. За най-точното изчисляване е необходимо изследване на tPSA поне 3 пъти за 18 месечен период. Carter et al. (1992) за пръв път съобщават за изследване, в което пациенти с PSAv над 0.75 ng/ml/year са с по-голям риск за позитивна простатна биопсия [89]. По-късно Smith & Catalona провеждат мащабно проучване над голяма група пациенти и откриват РПЖ в 47 % от пациентите с PSAv над 0.75 ng/ml/year, сравнени със само 11 % при пациенти с по-нисък от този резултат, но не откриват по висока чувствителност и специфичност в този параметър, сравнен с tPSA, използван самостоятелно [195]. В подобно проучване Roobol et al. установяват, че PSAv не е значим показател в зоната на PSA под 4 ng/ml. Също като tPSA, PSAv е показател с по-добри възможности при пациенти без простатно уголемяване, поради факта, че нарастването на tPSA може да бъде свързано единствено с РПЖ при такива пациенти [184].

Въпреки надеждните резултати от използването на PSAv, той остава диагностичен тест с по-ограничени възможности поради необходимостта от неколкократни измервания на tPSA за дълъг период от време, както и поради високата степен на вариация на показателя, провокирана от други фактори.

I.7. ПРОСТАТНА БИОПСИЯ

Простатната биопсия е основен метод за диагностика на РПЖ, при който се вземат тъканни или клетъчни материали за хистологично или цитологично изследване. Съществуват различни методи и техники за осъществяването и.

ТАБ на простатата е метод за вземане на цитологичен материал чрез фина, огъваща се игла, създаваща вакуум. Описана е за пръв път от Franzen, Gierta и Zaiicek през 1960г. ТАБ рядко дава усложнения, безболезнена е и се понася добре от пациентите [64, 66, 73]. Цената на изследването е ниска. Въпреки тези предимства методът се използва все по-рядко тъй като се изследва само цитологичен материал. Поради това е невъзможно туморът да се оценява по Gleason, както и да се определи наличието на периневрална и периваскуларна инвазия и екстракапсулно прорастване [10, 11, 27, 50, 51, 61, 62].

ТУР – биопсията е метод за вземане на простатна тъкан чрез трансуретрална електрорезекция на жлезата. Използва се най-често при негативни предходни биопсии или за предоперативно стадиране на РПЖ и на уротелния карцином на пикочния мехур. Освен това може да бъде скринингов метод за инцидентален РПЖ (Т1) при ТУР по повод на ДПХ. За адекватна оценка е необходимо радикално отстраняване на простатната жлезиста тъкан (до простатната) капсула и щателното хистологично изследване на резецираните простатни късчета. Неудобство на метода е, че при ТУРП често се отстранява само преходната (предизвикваща обструкция) зона на простатната жлеза, а периферната зона, където предимно се развива РПЖ, остава нерезецирана. Също така методът е трудно приложим при пациенти с големи простатни жлези (над 60-80 см³).

Отворената биопсия на простатната жлеза вече има само историческо значение и не се използва.

Като аналогична възможност на ТУР – биопсията е трансвезикалната простатна енуклеация за лечение на ДПХ.

Най-широко използвана е пункционната биопсия на простатна жлеза чрез трансректален или трансперинеален достъп. Тази процедура рядко дава сериозни усложнения като хематурия, ректорагия, простатит и хематоспермия (Приложение 3) [164, 181]. ТРПБ е предпочитана от повечето уролози и може да се извърши както под ултразвуков контрол, така също и чрез дигитално насочване на биопсичната игла. При палпаторно суспектен участък и общ серумен PSA над 10 ng/ml може да се извърши насочена ТРПБ. Във всички останали случаи, включително и при наличие на хетерогенни ехографски участъци, се препоръчва биопсия по схема [2, 4, 10, 11, 15, 32, 33, 36] . Индикации за извършване на простатна биопсия са всяка суспектна за РПЖ палпаторна находка и/или tPSA над 2.5 – 4.0 ng/ml, в зависимост от метода на изследване и възрастта на пациента. Инициална стойност на tPSA над референтната стойност не трябва да е индикация за незабавна простатна биопсия. Необходимо е повторно изследване след няколко седмици при спазване на стандартните условия за вземане на кръв (няколко дни преди това - полово въздържание, без ректални и трансуретрални изследвания и манипулации и т.н.) и едва тогава да се прецени необходимостта от простатна биопсия.

I.7.1. ПОДГОТОВКА ЗА ТРПБ

Въпреки, че ТРПБ е рутинна манипулация, не съществува утвърдена подготовка за процедурата. Повечето уролози препоръчват тя да се извършва при празна ампула на ректума. За целта е необходим прием на очистително 12 часа преди това или очистителна клизма. В препоръките на ЕАУ от 2011 очистването на ректума не е описано като задължително условие в подготовката за ТРПБ. В проучване на Carey & Korman 2001 [88] над 410 пациенти са изследвани усложненията при пациенти, подготвени с клизма и такива без, авторите не откриват статистически значима разлика в усложненията между двете изследвани групи [45].

По отношение на антибиотичната профилактика авторите са единодушни за нуждата от приложението и. Различни са препоръките за вида и продължителността на прием на антибиотика [103]. Предложени са както единични дози, непосредствено преди ТРПБ, така също и продължителни курсове за антибиотичен прием. Предпочитан от повечето уролози е антибиотик от групата на флуорхинолоните за период от 3 до 5 дни. Препоръчва се също така приемът да започне от 48 до 2 часа преди биопсията. При пациенти с повишен риск от развитие на ендокардит се използват ІІІ-то поколение цефалоспорини или левофлоксацин.

Приемът на антикоагуланти е необходимо да бъде преустановен преди процедурата поради опасност от значителна хеморагия. Препоръчително е тя да се извърши при INR под 1.5 или след 7 до 10 дни от последния прием на антикоагулант.

Нуждата от анестезия при ТРПБ е спорна поради факта, че процедурата се понася добре от пациентите. Въпреки това много автори прилагат както анестетичен гел локално, така и инфилтрация на перипростатните нервни плексуси. За целта се използва дълга спинална игла, въведена под ултразвуков контрол. Иглата се въвежда в пространството между ректалната стена и простатната капсула, от където преминават перипростатните нервни сплетения. Най-често се прилагат две техники за инжектиране – на нивото на простатния апекс и на нивото на простатната база, като иглата е насочена латерално. Директното инжектиране на анестетично вещество в простатната жлеза не се прилага поради опасност от повишена абсорбция в кръвната циркулация. При трансперинеална биопсия е необходима инфилтрация на кожа и подкожие. Извършването на сатурационна биопсия изисква обща анестезия поради намален комплайънс от страна на пациента.

I.7.2. ТЕХНИКА НА ПРОЦЕДУРАТА

При въвеждане на биопсичната игла се усеща първо съпротивление от ректалната стена. След преминаването през нея върхът на иглата се визуализира на екрана. Следващото съпротивление е на простатната капсула. Препоръчва се изстрелването на иглата да се извърши когато върхът и е пробил капсулата, но все още не е навлязъл дълбоко в паренхима на жлезата [154]. Ако е необходима биопсия от вентралната част на простатата, иглата се въвежда на 1.5-2.0 см навътре в паренхима на жлезата, ориентирана сагитално и едва тогава се изстрелва. При вземане на биопсия от апекса на простатата е възможно иглата да премине дистално от linea dentata ani, където ректалната лигавица е силно инервирана и може да бъде причина за значителна болка. За да се избегне това е необходимо трансдюсерът да се въведе проксимално от тази зона и едва тогава да се търси простатния апекс [36].

I.8. ПРИНЦИПИ НА ТРУИ

При трансректалната ехография се използва трансректален трансдюсер с честота 5-10 mHz. Простатната жлеза като паренхимен орган представлява хипоехогенна зона със зърниста структура и гладък хиперехогенен контур от простатната капсула. Ехографският образ се представя в две равнини – сагитална и трансверзална. Понякога базално може да се визуализира преходната зона на простатата, изобразяваща се по-често като хипоехогенна и по-рядко като хиперехогенна част, сравнена с останалия простатен паренхим. Контурът, съответстващ на стромата между тях е представен като хиперехогенна демаркационна линия. В близост до този контур най-често се разполагат мастни отлагания и калцификати с изразена хиперехогенност, образуващи ехопразна пътечка след тях. Преходната зона се визуализира добре при ДПХ и обемът и може да бъде значителен при прогресия на заболяването. Понякога ясно личат хиперпластични възли, изобразяващи се като умерено хиперехогенни участъци. Простатната част на уретрата не се визуализира при нормални условия, поради факта че стените и са прилепени една до друга. Уретрата може да бъде видима само след прекарана простатна операция (напр. ТУРП), когато в лумена и попада урина, даваща хипо- до аехогенно изображение, както и след поставен уретрален катетър, изобразяващ се като хиперехогенна двойноконтурирана линия [121].

I.9. БИОПСИЧНИ СХЕМИ

В края на 80-те години на миналия век ТРПБ на простатата под ултразвуков контрол придоби широка популярност. По това време пункционни биопсични цилиндри се взимат само от ехографски суспектни участъци. Скоро след въвеждането на tPSA като туморен маркер за ранна диагностика на РПЖ, Hodge et al. 1989 г. описват системна ТРПБ на простатата при пациенти без палпаторна находка от ДРИ, но със завишени стойности на серумен tPSA [44, 46, 139]. Оригиналната техника включва по 3 парасагитални пункции за всеки простатен лоб, а ехографски суспектните участъци се пунктират допълнително (Cхема 1).

Схема 1. Стандартна секстантна ТРПБ.

Така приложената схема е наречена „скстантна ТРПБ” и е „златен стандарт” за дълъг период от време. По-късно Stamey (1995) предлага биопсията да се извършва на същите пункционни места, но да бъде насочена латерално, кaто по този начин се взема материал предимно от периферната простатна част [196]. През последните години все повече уролози се обединяват около становището, че секстантният биопсичен модел не е достатъчно ефективен. Ето защо все по-често се прилагат разширени биопсични схеми [77, 124]. Резултатите от сравнителни проучвания на различни автори показват, че до 30 % от простатните карциноми се пропускат от секстантния модел, сравнен с разширени биопсични схеми [44, 46, 48]. Понастоящем в препоръките на ЕАУ от 2011г. се препоръчва 10-точкова биопсия като начална биопсична схема, но сред водещитте автори съществуват различни становища относно оптималния брой биопсични цилиндри. Едно от първите изследвания, доказващи ниската диагностична ефективност на секстантната ТРПБ е на Eskew et al. (1997). Авторите прилагат 5-регионален метод за простатна ТРПБ (Схема 2а) при 119 пациенти, като стандартните места от секстантната ТРПБ се означават като сектори 2 и 4 (парасагитални ляв и десен лоб). Допълнително извършват по още две пункции от всяка страна, латерално от парасагиталните и номерирани с 1 и 5. Като сектор 3 е номерирана срединната зона на простатата, от която се вземат 3 биопсични цилиндъра. РПЖ е доказан при 48 пациенти, като в 17 (35%) от тях той е само в сектори 1,3 и 5. Тези данни показват, че 35% от РПЖ, би бил пропуснат при използване на секстантна ТРПБ. По отношение на усложненията, авторите установяват макроскопска хематурия в 80% от пациентите, което те свързват с трите сагитални пункциии от сектор 3, вероятно пенетриращи простатната уретра. Нещо повече, РПЖ единствено в сектор 3 е доказан при само двама пациенти [106], което е причина Presti et al. да проведат проучване с 10-точкова ТРПБ, пропускайки трите сагитални пункции от 5-регионалния метод (Схема 2б). Те установяват, че от всички пациенти с РПЖ, 80 % са с позитивни биопсични цилиндри от секстантната ТРПБ. При 20 % РПЖ е открит в латералните пункции. Друг важен извод от тяхното проучване е, че карциномите открити в допълнителните биопсични цилиндри са в по-голямата си част в само един пункционен цилиндър (белег за малък туморен обем). Нещо повече, акцесорните биопсични цилиндри са позитивни предимно при пациенти с ниски стойности на tPSA (≤ 10 ng/ml) и по-големи по обем простатни жлези (≥ 50 см³). Оценката по Gleason при тези пациенти е сигнификантно по-нискa. Проучването на Presti et al. до голяма степен изяснява факта, че с разширената простатна ТРПБ е по-вероятно да се открие тумор в ранен стадий на развитие и с по-нисък малигнен потенциал. Най-ниска е честотата на РПЖ, открит в парасагиталния базален регион, което според авторите може да е причина той да бъде пропуснат [174].

2а) 2б)

Схема 2а. Пет-регионален метод за простатна ТРПБ по Eskew.

Схема 2б. Модифицирана 10-точкова ТРПБ по Presti.

Други автори също изследват разширени биопсични схеми. Например Babaian et al. прилагат 11-точкова ТРПБ, включваща стандартна секстантна ТРПБ, по 1 латерална срединна пункция от всяка страна, взета от вентралната част, 1 срединна сагитална и по 1 от преходната зона (Схема 3). Те откриват РПЖ в 34 % (29 от 85) от пациентите, като при 9 от тях рак е доказан само в допълнителните пунктати (7 в латералните предни пунктати и 2 от преходната зона) [81]. В подобно проучване Gore et al. прилагат 12-точкова биопсична схема (Схема 4). Те установяват, че само 71% от карциномите биват открити със секстантна ТРПБ, сравнени с 12-точковата [115].

Схема 3 Схема 4

Схема 3. 11-точкова ТРПБ по Babaian, с две допълнителни пункции за преходната зона на простатата. Схема 4. 12-точкова ТРПБ по Gore.

За да анализират вариабилността в откриването на РПЖ с различни биопсични схеми Presti et al. провеждат мултицентрично ретроспективно проучване върху 2299 пациенти, биопсирани за пръв път, на които е приложена схема с 12 пункции. РПЖ е диагностициран при 44 % от всички пациенти. Интересно е да се отбележи, че откриваемостта на РПЖ в тези случаи от рутинната урологична практика е сходна с тази от проучванията на различните автори, което е доказателство за добрата ефективност и лесното изпълнение на така приложената биопсична схема. Авторите прилагат също така данни за локализация на открития РПЖ (Таблица 2) [175].

Локализация Общо открит РПЖ (%) РПЖ (%), доказан единствено в посочената част на простатата
Апекс парасагит. 50 5.8
Среда парасагит. 48 3.1
База парасагит. 42 4.2
Латерален апекс 52 7.0
Латерална среда 54 5.6
Латерална база 49 3.7

Таблица 2: Процентно разпределение на РПЖ според локализацията му.

Изхождайки от тези данни и приемайки, че честотата на откриване на РПЖ с 12-точковия метод е 100%, може да се отбележи, че стандартната секстантна ТРПБ пропуска 22% от карциномите, латерално насочената секстантна ТРПБ – 17%, 8-точковата – 8%, а оптималната 10-точкова – само 4%.

I.9.1. ДИГИТАЛНО НАСОЧЕНА ТРПБ НА ПРОСТАТАТА

След рутинното въвеждане на трансректалната ехография, ТРПБ под дигитален контрол се практикува рядко. Въпреки това този вид техника все още има приложение в съвременната урологична практика, като дори в отделни случаи може да превъзхожда ултразвуковата. При категорични физикални данни за РПЖ (най-често авансирал локално простатен карцином) и умерено до силно завишени стойности на серумен tPSA може да се извърши насочена ТРПБ на простатата с вземане на единични биопсични цилиндри, която да е достатъчна за верифицирането на карцинома. Не винаги палпируемият възел или уплътнение на простатата са ясно забележими при ТРУИ. В тези случаи дигитално насочената ТРПБ може да е от полза. Препоръчително е дигитално насочената ТРПБ да се извърши преди системната ТРПБ под ултразвуков контрол, тъй като образувания след системната ТРПБ хематом може да заблуди уролога. Противоположни са становищата на различните автори по отношение на това кой метод за простатна ТРПБ е по-подходящ. Някои автори считат, че ТРПБ под ултразвуков контрол e с по-голяма достоверност за доказване на РПЖ, сравнена с дигитално насочената ТРПБ [180, 204]. Според други автори двата метода са еднакво чувствителни [109], а според трети дигитално насочената простатна ТРПБ в комбинация със системна ултразвукова ТРПБ е най-чувствителен метод за простатна биопсия [97]. Ние се придържаме към мнението, че при категорични палпаторни данни за РПЖ може да се извърши само дигитално насочена ТРПБ, но при наличие на суспектен участък с не големи размери е необходима комбинирана методика с дигитално насочена и системна (дигитално насочена или под ултразвуков контрол) биопсия.

I.10. ПОВТОРНИ ПРОСТАТНИ БИОПСИИ

Често в клиничната практика се срещат случаи на негативна биопсия при персистираща висока суспекция за РПЖ. Такива пациенти биват подлагани на множество биопсии, в по-голямата си част – ненужни. Дали да се повтори една простатна биопсия може да бъде трудно решение както за пациента, така също и за уролога. Честотата на открит след повторна биопсия РПЖ варира според различни автори между 10 и 27 %, а при използване на сатурационни методики надвишава 30 % [2, 47, 48, 100, 101, 178].

Ролята на простатния обем за определяне на времето и техниката на повторната биопсия е все още обект на дебати. Поради широката вариабилност в обема и формата на простатните жлези изглежда логично в по-малките по обем жлези по-често да се открива РПЖ, тъй като процентната част на взетата за хистологично изследване тъкан е по-голяма [79, 80]. Според Djavan et al. индицирани за повторна биопсия са пациенти с простатен обем над 50 см³ и/или с обем на преходната зона над 25 cm³. Необходимо е също така по-латерално ориентиране на биопсичната игла [101]. На базата на сравнителни данни от проучване на Remzi M et al. са анализирани показателите простатен обем и възраст и са предложени оптимален брой биопсични цилиндри, при които повторната простатна биопсия след 6-8 седмици при първоначално отрицателните е позитивна с незначителна честота (Таблица 3) [178]. Причината за повишеното диагностициране на РПЖ, използвайки тази система е съобразяването с възрастта и простатния обем. Големите по обем простатни жлези често са причина за пропуск на РПЖ от ТРПБ при вземане на еднакъв брой биопсични цилиндри както при по-малките по обем простати.

Простатен обем (ml) Възраст до 51 години Възраст 51-60 години Възраст 61-70 години Възраст над 71 години
0-30 8 8 8 6
31-40 12 10 8 6
41-50 14 12 10 8
51-60 16 14 12 10
61-70 18 16 14 12
Над 71 18 18 16 14

Таблица 3. Оптимален брой биопсични цилиндри според възраст и тотален простатен обем при пациенти с tPSA между 2.0 и 10.0 ng/ml.

Вземането на допълнителни биопсични цилиндри от преходната зона на простатата и вентралната апикална част са други възможности за доказване на РПЖ при повторни биопсии. В съображение влиза и ТУРП като диагностичен метод при пациенти със СДПП. Основна е и ролята на описаните по-горе PSA-свързани показатели за определяне на това кои пациенти са с по-висок риск за положителна простатна биопсия. Според по-нови изследвания определянето на PCA 3-gene чрез real time PCR на първа порция урина след простатен масаж може до голяма степен да предскаже наличието на РПЖ. До този момент обаче методът е с твърде висока цена и приложението му е ограничено, дори в развитите държави. В бъдеще се предполага, че това изследване ще се използва рутинно не само при повторни простатни биопсии, но също така и преди първа серия от биопсии.

I.11. АНАЛИЗ НА ЛИТЕРАТУРНИЯ ОБЗОР

РПЖ е второто по честота злокачествено новообразувание в света. Най-висока е честотата му в развитите държави. В България съществува трайна тенденция за покачване на заболеваемостта, главно поради подобрените диагностични възможности и масовият скрининг, който стартира през 2011 година.

Въвеждането на tPSA, единственият до този момент органоспецифичен туморен маркер, в масовия скрининг на РПЖ доведе до значително повишаване на заболеваемостта, главно за сметка на ранните стадии на заболяването (Т1-2N0M0) (Приложение 2), подлежащи на радикално лечение. Въпреки това опортюнистичният скрининг за РПЖ, базиран на PSA съвсем не е без негативни последици. Освен високата цена е налице увеличаване честотата на диагностициране на т.нар. клинично незначим РПЖ, т. е. тумор с малък обем и нисък малигнен потенциал. Ниският риск от прогресия на тези тумори е причина все повече автори да твърдят, че опортюнистичният скрининг за РПЖ крие сериозен риск от свръхдиагностика и свръхлечение. Заключението на ЕАУ по този въпрос е, че опортюнистичният скрининг за РПЖ понижава раковообусловената смъртност с 20 %, но е свързан със сериозен риск от свръхлечение.

Засиленият интерес към PSA през последните години е причина за създаването на т.нар. PSA-свързани показатели, резултатите от използването на които според различните автори са твърде противоречиви. Те имат приложение главно в диагностиката при пациенти с tPSA в сивата зона на показателя и при повторни биопсии на простатата. Друг въпрос, вълнуващ повечето уролози е биопсичната схема както за инициалната, така също и за повторните биопсии на простатата. Предложените от различни автори схеми варират по брой и място на биопсичните цилиндри, като все още не е установена оптималната биопсична стратегия. Проучванията върху PSA-свързаните показатели и биопсичните схеми биха могли да изяснят някои особености за опортюнистичния скрининг и диагностиката на РПЖ, както и да ориентират клинициста към оптималните диагностични и терапевтични решения.

Глава II. ЦЕЛ И ЗАДАЧИ

ЦЕЛ:

Целта на настоящия дисертационен труд е да се направи комплексна оценка на диагностичните методи за РПЖ и да се определи тяхната ефективност по отношение на ранното му и сигурно доказване.

ЗАДАЧИ:

1.Да се направи комплексна характеристика на изследвания контингент според възрастта, етническата принадлежност и националността и да се направи сравнителна оценка на диагностиката за РПЖ в Клиника по урология към УМБАЛ „Св. Георги” ЕАД и Университетска Клиника и поликлиника по урология- Йена, Германия.

2.Да се оцени диагностичната ефективност на ДРИ.

3.Да се проучи диагностичната ефективност на серумния tPSA и PSA-свързаните показатели.

4.Да се оцени диагностичната ефективност на ТРУИ.

5.Да се определят оптимални биопсични схеми с цел сигурно доказване на РПЖ.

6.Да се проучат повторните биопсии на простатата и да се определят факторите, водещи до повишаване на откриваемостта на РПЖ.

7.Да се предложи алгоритъм за извършване на инициална и повторна простатни биопсии и да се определят клинико-лабораторните параметри, които биха могли да отложат във времето или да предотвратят ненужни простатни биопсии.

Глава III. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ

III.1. ОБЕКТ И ВИД НА ИЗСЛЕДВАНЕТО

Обект на изследването е ТРПБ на простатата и клинико-лабораторните показатели, индицирали нейното извършване. Проведено е лонгитудинално проспективно и ретроспективно проучване върху пациенти с ТРПБ на простатата.

III.2 ЕДИНИЦИ НА ИЗСЛЕДВАНЕТО

III.2.1. ЛОГИЧЕСКИ ЕДИНИЦИ

Логически единици при индивидуално ниво на наблюдение са всички пациенти, на които е извършена простатна ТРПБ. Пациентите, индицирани за ТРПБ на простатата са насочени от урологични амбулаторни практики поради завишен tPSA и/или суспектни данни за РПЖ от ДРИ. Едната група пациенти са на Клиника по урология към УМБАЛ „Св. Георги” ЕАД за периода Април 2009 – Април 2012 и са проучени проспективно. Другата група пациенти на Университетска Клиника и поликлиника по урология, Йена, Германия са проучени ретроспективно за периода Януари 1999 – Май 2010 година.

III.2.2. ТЕХНИЧЕСКИ ЕДИНИЦИ

Техническа единица на изследването е здравното заведение, където са регистрирани случаите за съответния интервал от време, както следва:

- Клиника по урология към УМБАЛ „Св. Георги” ЕАД за периода Април 2009 – Април 2012.

-Университетска Клиника и поликлиника по урология, Йена, Германия за периода Януари 1999 – Май 2010 година.

III.2.3. ВКЛЮЧВАЩИ КРИТЕРИИ:

-Пациенти на възраст 40-90 г.

-Пациенти, насочени за ТРПБ на простатата при налични показания за извършването и.

-Подписано информирано съгласие от пациента.

III.2.4. ИЗКЛЮЧВАЩИ КРИТЕРИИ:

-Пациенти с налично друго онкологично заболяване

-Пациенти с Хронична бъбречна недостатъчност

III.2.5. ПРИЗНАЦИ НА ИЗСЛЕДВАНЕТО

Информацияата за признаците на изследването е събрана и попълнена на фиш за обработка на статистическата информация (Приложение 1).

● Възраст

● Място на проведените изследвания

● Етнически произход

● Находка от ДРИ

● Нива на серумен tPSA и свързаните с него показатели

● Находка от ТРУИ и простатен обем, както и обем на преходната простатна зона

● Брой на иглените простатни биопсични цилиндри за инициалната и повторните ТРПБ (ако има такива), както и метода по който те са извършени

● Топика на простатните биопсични цилиндри

● Времеви интервал между отделните биопсии

● Топика на позитивните за РПЖ простатни биопсични цилиндри

III.2.6. ИЗТОЧНИЦИ НА ИНФОРМАЦИЯ

Собствената база данни за пациентите е формирана от автора с изготвяне на фиш за събиране на статистическата информация в съответствие с конкретните задачи на дисертационния труд. На част от пациентите простатната ТРПБ е извършена в амбулаторни условия, а при останалите – след прием в Клиника по урология към УМБАЛ „Св. Георги” ЕАД. Данните на групата пациенти от Университетска Клиника и поликлиника по урология, Йена, Германия са събрани от архива на поликлиниката след индивидуална обработка на папките от амбулаторно извършените простатни биопсии за периода Януари 1999 – Май 2010 година. Подбора на случаи и обработката на информация за последната група пациенти са осъществени от автора на дисертационния труд по време на специализация в същата клиника за периода Април 2010 – Юни 2010 година (Приложение 4). Случаите бяха предоставени от Временно изпълняващия длъжността директор на клиника и поликлиника Проф. Хайко Вундерлих (Приложение 5).

III.3. МЕТОДИ НА ПРОУЧВАНЕТО

III.3.1. КЛИНИЧНИ МЕТОДИ:

● анамнеза – субективните симптоми (МДС с преобладаващ обструктивен характер, тазова болка, астеноадинамия, болки в костите) са по-често привличащи вниманието на пациента. Чрез анамнезата са събрани данни за предходни операции на простатната жлеза, както и за предходни биопсии. Особено внимание е отделено на медикаментозната терапия и по-специално за прием на инхибитори на 5-алфа 1-редуктазата и други препарати, повлияващи нивото на серумния tPSA. При проследяването на пациентите е събрана информация за усложнения на процедурата.

● оценка на придружаващите заболявания – осъществена посредством ECOG performance status Index. Чрез тази система за оценка на коморбидитета е извършена преценката за очакваната преживяемост и операбилност на пациентите.

● клиничен преглед – чрез ДРИ е определена големина, консистенция, асиметрия, сулкус на простатата и наличие и локализация на палпаторно суспектни за РПЖ участъци. Събрана е също така информация за подвижност на ректалната лигавица и сраствания с околните тъкани – белези за локално авансирал процес. Чрез оглед се установява наличието на лимфен застой в долните крайници, което дава насока за лимфно метастазиране на тумора.

III.3.2. ЕХОГРАФСКИ МЕТОДИ.

За целите на проучването са използвани ехографи модели “SonoScape A8” и „B & K Medical, Panther 2002” (Фигура 1а, Фигура 1б), снабдени с трансректален и конвенционален трансдюсери. На част от пациентите е извършена трансректална ехография с определяне на простатен обем, очертания на простатата (наличие на прорастване към околните тъкани), наличие на ехографски суспектни за тумор участъци, изо- или хетероехогенност на простатата като цяло, наличие на калцификати или ехопразни участъци. При простатни жлези до 80 мл е използвана формула за изчисляване на обем на елипса, докато при жлези над 80 мл - формула за изчисляване на сферичен обем. При пациенти с добре обособена преходна зона е изчислен и обем на тази простатна част.

Фигура 1а.B & K Medical, Panther 2002 Фигура 1б. Sonoscape A8

III.3.3. ХИСТОЛОГИЧНИ МЕТОДИ

Материалите от ТРПБ се поставят върху стерилна филтърна хартия, като се ориентират и се маркира края от страната на простатната капсула. Означава се топиката на взетия биопсичен цилиндър и се фиксира във формалин 10%. От така изпратените материали се изготвят трайни парафинови препарати, с използване на рутинни хистологични оцветявания. При част от пациентите с по-неясна хистологична картина е осъществено ИХХ - изследване с 34βе12, р63 и AMACR. При друга част от пациентите, които са включени във вътреуниверситетски научно-изследователски проект хистологичните препарати са разгледани от трима патолози, независимо един от друг и са изследвани имунохистохимично. Стандартните хистологични и ИХХ изследвания са реализирани в Катедрата по обща и клинична патология на МУ – Пловдив. При наличие на простатен карцином в описанието на хистологичния фиш е посочен броя на положителните биопсични цилиндри, площта, заета от тумора на всеки от тях, наличие на инфилтрация на ръбовете, както и наличие на периневрална и/или периваскуларна инфилтрация. При доказаните простатни карциноми задължително е упомената оценката по Gleason.

III.3.4 ЛАБОРАТОРНИ МЕТОДИ:

● Изследване на общ PSA (tPSA) - автоматичен анализ (Access 2). - Принцип на метода:

Хемилуминисцентен инмуноензимен (“sandwich”) метод. Първа стъпка - пробата се свързва със специфичен протеин, натоварен към парамагнитни частици на реакционна кювета. Във втората стъпка комплексът реагира с алкална фосфатаза – конюгат. След инкубация, несвързаните компоненти се изхвърлят чрез сепарация в магнитно поле и измиващи процедури. Хемилуминeсцентният субстрат, Lumi-Phos 530, се добавя към кюветата и от протичащата ензимна реакция се генерира светлина, която се измерва с луминометър. Продуцираната светлина е право пропорционална на количеството на tPSA в пробата.

- Аналитична надеждност

1.Чувствителност – 0.04 ng/ml

2.Специфичност: Методът е специфичен.Следните химиотерепевтични медикаменти не интерферират върху анализа и не променят резултатите за tPSA: Cyclophosphamide, Diethylstilbestrol, Doxorubicin, Estramustune Phosphate, Flutamide, Goserelin Acetate, Lupron®, Megestrol Acetate, Methoterxate, Proscar®, Hytrin®

3. Невъзпроизводимост в серия – CV от 2.50 до 10.20 %; recovery: 91 – 103 %.

4. Стойностите на показателя се променят при следните процедури: ДРИ, простатен масаж, ТРУИ, ТУРП, ТРПБ. Простатната ТРПБ може да доведе до преходно повишаване на tPSA, персистиращо до 6 седмици след манипулацията.

- Биологичен материал: серум или плазма (EDTA, Heparin). Серумът се изследва в деня на вземането на кръвта, не по-късно от три часа след поставяне на пробата в карусела с проби на апарата, за да се избегне изпаряване на биологичния материал. Не се препоръчва да се изследват хемолизирани проби или такива, при които еритроцитите са престояли дълго в контакт със серума или плазмата.

Съхранение: – при 2 - 8 0 С – 24 часа.

-при –20 0 С – до 5 месеца.

-при - 70 0 С – над 5 месеца.

-Необходимо оборудване

a) Апаратура: напълно компютризиран мултипараметров имунологичен анализатор; Фирма производител: Beckman Coulter, USA;

b) Реактиви: Фирмени Тест набори: съхранение – 2-8 0С; годност – отбелязана на опаковките; токсичност – съдържа натриев азид

c) Допълнителни реактиви:

- хемилуминисцентния субстрат Lumi-Phos 530: съхранение – 2 - 8 0С; годност – отбелязана на опаковките

- миещ разтвор Wash Buffer II: съхранение – 15-30 ˚C; годност – отбелязана на опаковките

- Калибрация: Стандартни фирмени калибратори: съхранение – 2 - 8 0С; годност – отбелязана на опаковките

Калибрация се извършва при реактиви от нова фабрична серия, отклонение в стойностите на изследваните контролни материали над допустимите и след извършване на сервизни процедури.

-Аналитичен ход – По оригинална софтуерна програма

-Изразяване и представяне на резултата: Мерна единица – ng/ml или µg/l. Резултатите се представят до първи знак след десетичната запетая.

-Качествен контрол

Вътрешен контрол на качестото (ВКК). Извършва се с фирмени контролни материали. Контролните серуми се изследват в началото на аналитичната серия, след всяка калибрация и рекалибрация. Външна оценка на качеството /ВОК/ - участие в Българска НСВОК

-Източници на грешки: хемолиза, липемия, многократно замразяване, изчакване на дефинитивно образуване на съсирек (фибриногена опорочава резултата), въздушни мехурчета в серума и реактивите, материала се изработва до 3 часа след поставянето на пробата в капусела на апарата.

-Интерференция: серуми и плазми от изследвани пациенти, които са получавали препарати, съдържащи миши моноклонални антитела могат да интерферират и доведат до фалшиво положителни или фалшиво отрицателни резултати. Интерференцията на следните ендогенни вещества не е установена:

билирубин 50 mg/dl (855 μmol/l)

хемоглобин 1000 mg/dl (10 g/l)

триглицериди 3000 mg/dl (34.29 mmol/l)

IgG 3000 mg/dl

Общ белтък 3 – 14 g/l

Простатна кисела фосфатаза 1000 ng/ml

-Референтен интервал: 0 – 4.0 ng/ml

-Интерпретация на резултатите: Повишени стойности при метастази или персистиращо заболяване при пациенти след хирургично или медикаментозно лечение по повод карцином на простатата. Други немалигнени заболявания на простатната жлеза също е възможно до завишаване стойностите на tPSA (напр. ДПХ, простатно възпаление и т.н.).

● Изследване на fPSA: методите и изискванията не се различават от тези за изследване на tPSA.

Изследване на cPSA: За разлика от лабораторните методи за изследване на fPSA и tPSA, за изследване на cPSA e използван методът Директна хемилуминесценция, реализиран чрез апарат “Siemens Centaur” (Фигура 2). Методът на Директната хемилуминесценция се счита за метод, превъзхождащ Имуноензимната хемилуминесценция по отношение на диагностичната надеждност.

Изчисляване на процент fPSA от tPSA: Изследвания показват, че самостоятелно изследване на fPSA не може да има диагностична стойност, поради което трябва да се изследва само в комбинация с tPSA и в един и същ серум. Изчисляването се извършва по следната формула: fPSA/tPSA х 100 = % fPSA.

Фигура 2.Апарат Siemens Centaur

III.3.5. СТАТИСТИЧЕСКИ МЕТОДИ

● За сравняване на две средни аритметични величини на групи според определен непараметричен признак и тестване на хипотези е използван независимият Т-тест на Стюдънт. За статистически сигнификантна се приема разликата между двете стойности при t > 1.98.

● Вариационен анализ при описание на количествени показатели (признаци) с нормално или близко до нормалното разпределение. За тестване на нормалността на разпределението е използван тестът на Kolmogorov-Smirnov. Определянето на статистически значима връзка между отделни параметрични показатели се осъществява чрез One way – ANOVA – Тест.

● Методът на Kruskal – Wallis е използван за съпоставка на повече от две независими извадки.

● Сравняването на относителни дялове се осъществява с помощта на формулата на Fisher, а при малообемни статистически извадки (n<25) – Аркусинусова транформация на Fisher.

● Чувствителността и специфичността на параметричните показатели са определени чрез ROC – Анализ.

● Графичен анализ за нагледно представяне на резултати.

III.3.6. СОФТУЕРНИ ПРОДУКТИ

Статистическата обработка на данните бе извършена с помощта на програмния пакет SPSS version 11 (SPSS Inc. Chicago, II,USA) for Windows, а графичното им представяне с Microsoft Word and Exel 2003, както и SPSS version 11.

III.4. ДЕМОГРАФСКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА КОНТИНГЕНТА

В настоящия научен труд са включени 603 пациенти от Клиника по урология на УМБАЛ „Св. Георги” ЕАД, гр. Пловдив, България и Клиника и поликлиника по урология, Йена, Германия. На всички пациенти е извършена ТРПБ на простатата по следните показания: завишени стойности на tPSA и/или съмнение за рак при ДРИ. Пациентите са насочени за простатна ТРПБ след амбулаторна консултация с уролог, потърсили специализирана помощ поради СДПП и/или желание да участват в опортюнистичен скрининг за РПЖ. Пациентите са разпределени в три групи според резултата от патохистологичното изследване на биопсичния тъканен материал. За контролна приемаме групата пациенти с бенигнена простатна тъкан, а другите две са пациентите с РПЖ и пациентите с данни за хроничен възпалителен процес. При голяма част от пациентите са извършени повече от една биопсии, като при тях е взет под внимание резултатът от последната биопсия, тъй като предишните резултати са без данни за малигнено заболяване.

III.4.1. ВЪЗРАСТ

Пациентите, обект на изследването са на средна възраст 68.45 години (обхват 42-91 години). Пациентите са разпределени в девет възрастови групи с интервал 5 години. Най-голям е броят на пациентите на възраст 66-70 години (147), следвани от групата 71-75 години и 61-65 години, съответно 129 и 114 пациенти (Диаграма 1).

Диаграма 1. Възрастова структура на пациентите.

Разпределението на пациентите според хистологичния резултат от последната проведена ТРПБ е както следва: Бенигнена простатна тъкан, без данни за малигнен процес - 323 пациенти (53.57 %), РПЖ – 191 пациенти (31.67 %), бенигнена простатна тъкан с данни за хроничен възпалителен процес – 89 пациенти (14.76 %) (Диаграма 2). Отделните групи са сравнени помежду си чрез независим T-тест, като статистически значима връзка е открита и сред трите групи по отношение на възрастта. Средната възраст на диагностицираните с РПЖ пациенти е 70.21 години (SE=0.558), докато на пациентите с бенигнена простатна тъкан е 67.39 години (SE=0.428). Между двете изследвани групи е установена статистически значима разлика (t=4.021; р=0.0001). Пациентите с данни за хроничен възпалителен процес са на средна възраст 68.53 години (SE=0.971). Не е открита статистически значима разлика между тях и пациентите с РПЖ (t=1.603; р=0.110), както и разлика по този показател между пациентите с бенигнена простатна тъкан и пациентите с хроничен възпалителен процес (t=1.184; р=0.237).

Диаграма 2. Разпределение на пациентите според хистологичния резултат от простатна ТРПБ.

III.4.2. КОМОРБИДНОСТ

Коморбидността на пациентите е определена посредством ЕCOG performance status - Index. Средната аритметична стойност на ECOG – индекса е 1.937 ± 0.138. Процентното разпределение на пациентите според техния индекс е прдставено графичнo в Диаграма 3.

Диаграма 3. Процентно разпределение на пациентите според стойността на ECOG perfomance Index status.

III.4.3. ЕТНИЧЕСКИ ПРОИЗХОД

Според етническата си принадлежност пациентите са разпределени в следните три групи: българи (55.6%), германци (38.8%) и други (5.6%) (Диаграма 4). Разпределението на пациентите според етническия произход и резултата от хистологичното изследване е представен в Таблица 4.

Диаграма 4. Разпределение на пациентите според етническата си принадлежност.

Хистологична

диагноза

Етнически произход

Бенигнена простатна тъкан Рак на простатата Хроничен възпалителен процес Общо
брой Относителен дял (%) брой Относитeлeн дял (%) брой Относителен дял (%) брой Относителен дял (%)
БЪЛГАРИ 139 41.49 130 38.81 66 19.70 335 55.56
ГЕРМАНЦИ 164 70.09 52 22.22 18 7.69 234 38.81
ДРУГИ 20 58.82 9 26.47 5 14.71 34 5.63
ОБЩО 323 53.57 191 31.67 89 14.76 603 100

Таблица 4. Разпределение на пациентите според етническия си призход и хистологичния резултат.

Глава IV. СОБСТВЕНИ РЕЗУЛТАТИ И ОБСЪЖДАНЕ

IV.1. СРАВНИТЕЛНА ОЦЕНКА НА ДИАГНОСТИКАТА НА РПЖ В БЪЛГАРИЯ И ГЕРМАНИЯ

Според мястото на проведената диагностика (България или Германия), пациентите са разпределени в две групи, които условно ще наречем германци и българи, независимо от техния етнически произход и националност. Те са съответно 251 и 352, разпределени процентно както следва – българи 58.4%, германци 41.6%. Това разпределение отговаря и на мястото, където е извършена биопсията – Клиника по урология на УМБАЛ „Св. Георги”, Пловдив, България и Клиника и поликлиника по урология, Йена, Германия. Сред българските пациенти най-висок е процентът на бенигнената простатна тъкан – 42% (148 пациенти), следван от пациентите с РПЖ – 39% (136 пациенти), а най-нисък е относителният дял на хроничния възпалителен процес – 19% (68 пациенти). Сред пациентите от Германия стойностите са както следва: бенигнена простатна тъкан – 70% (175 пациенти), РПЖ – 22% (55 пациенти) и хроничен възпалителен процес – 8% (21 пациенти) (Таблица 5, Диаграма 5). Използвайки Т-теста на Фишър за сравнение на относителни дялове сравнихме отделните хистологични резултати. Статистически значима разлика открихме между българи и германци във всички изследвани групи, като стойностите на t и p са: t=7.16; p=0.0001 за групата с бенигнена простатна тъкан, t=4.61; p=0.0001, за групата с РПЖ, а най-ниска е статистическата разлика сред групата с хроничен възпалителен процес -t=4.07;p=0.0001.

Хистологична

диагноза

Пациенти

Бенигнена простатна тъкан РПЖ Хронично възпаление Общо
Брой % Брой % Брой % Брой %
Българи 148 42.00 136 38.60 68 19.30 352 100
Германци 175 69.70 55 21.90 21 8.40 251 100
Общо 323 53.60 191 31.70 89 14.80 603 100

Таблица 5. Разпределение на българските и германски пациенти според хистологичния резултат.

Диаграма 5. Разпределение на пациентите според националността и хистологичната диагноза.

За да сравним диагностиката в България и Германия решихме да изследваме идентични групи пациенти, изключвайки всички пациенти със стойност на tPSA над 12.50 ng/ml, както и пациенти със суспектна за рак находка от ДРИ. От общата група останаха 342 пациенти, отговарящи на зададените от нас критерии – 213 пациенти от Германия и 129 пациенти от България. Така получихме следните резултати: български пациенти – РПЖ-11 (9%); бенигнена простатна тъкан-80 (62%); хроничен възпалителен процес-37 (29%); германски пациенти – РПЖ-32 (15%); бенигнена простатна тъкан-165 (77%); хроничен възпалителен процес-16 (8%) (Диаграма 6). Отново използвайки Т-теста на Фишър за сравнение на относителни дялове сравнихме българските и германските пациенти според относителния дял на всеки хистологичен резултат. Статистически значима разлика открихме само сред пациентите с хистологичен резултат бенигнена простатна тъкан (t=2.90; p<0.05). При обединяване на двете групи (бенигнена простатна тъкан и хроничен възпалителен процес), които по същество са без данни за малигнено заболяване, и отново използвайки Т-теста на Фишър се получават данни показващи липса на статистическа значимост (t=1.70; p>0.05).

Изследването на броя иглени биопсични цилиндри при двете групи – германски и български пациенти показа средна стойност съответно 8.28 ± 0.051 и 7.58 ± 0.130. Сравняването на тези стойности показа значима статистическа разлика (t=5.013; p=0.0001).

Диаграма 6. Разпределение на идентични групи български и германски пациенти според хистологичния резултат.

Обсъждане.

Стандартният масов скриниг за РПЖ, базиран на PSA включва пациенти на възраст 50-80 години, а показание за простатна биопсия е всяка абнормна находка. Пациентите извън тези параметри са насочени за ТРПБ след преглед от уролог поради СДПП или за установяване на първичен тумор при генерализирано раково заболяване. Анализът на възрастовата структура на контингента ясно показва по-високата възраст на пациентите с РПЖ сравнена с тази на пациентите с бенигнена простатна тъкан и тези с хроничен възпалителен процес. Възрастта е сред основните рискови фактори за развитие на РПЖ и поради тази причина нашите резултати не са изненадващи.

Сред германските пациенти преобладава групата с бенигнена простатна тъкан – 70%, а относителния дял на РПЖ и хроничен възпалителен процес са съответно 22% и 8%. При сравнение с българските пациенти статистически значима разлика е открита и сред трите групи. Имайки предвид, че заболеваемостта от РПЖ в Германия е приблизително четири пъти по-висока от тази в България (82.7/100000 спрямо 21.9/100000) е видно, че в Германия се осъществяват много по-често негативни за рак биопсии, отколкото в България. Основна причина за тези резултати е липсата (до 2011 г.) на адекватен скрининг (базиран на PSA) за РПЖ в България, което означава, че случаите с диагностициран карцином в България са предимно за сметка на авансиралите туморни процеси, докато тези в Германия са предимно локализирани. За да се извърши реална оценка на диагностиката в България и Германия е необходимо да се сравнят идентични групи пациенти, подбрани по основните признаци за локализиран РПЖ: липса на палпаторна находка от ДРИ и леко завишени стойности на tPSA (до 12.50 ng/ml). След сравняване на 129 български и 213 германски пациенти, отговарящи на зададените от нас критерии се установи статистически значима разлика само в групата с бенигнена простатна тъкан - хистологичен резултат, преобладаващ сред германските пациенти. Разликата сред пациентите с РПЖ е статистически незначима, което показва, че диагностиката за РПЖ в Германия и България не се различава съществено сред пациенти, които провеждат масов скрининг за това заболяване. Като се прибави разликата в описанието на хистологичния резултат на некарциномните препарати, което до голяма степен зависи от индивидуалната интерпретация на патоморфолога, става ясно, че диагностиката в България и Германия не се различава съществено. Много често описанията на хистологичните препарати включват: „Липсват данни за малигнено заболяване” или „Бенигнена простатна тъкан”; които сами по себе си не изключват хроничната възпалителна инфилтрация. Така случаите без простатен карцином могат да бъдат обединени и отново да се сравнят. Полученият резултат показва, че няма статистически значима разлика между двете групи. Въпреки това сред немските пациенти РПЖ е открит в 15%, а сред българските – в 9%. Тази разлика, макар и статистически незначима вероятно се дължи на по-големия брой взети иглени биопсични цилиндри при германските пациенти (средно 8.28), сравнено с българските (средно 7.58). Увеличаването броя на взетите биопсични цилиндри според много автори води до повишаване откриваемостта на РПЖ [81, 106, 126, 127, 174].

Предвид малкия брой пациенти с етнически произход, различен от български или германски не е възможна адекватна статистическа оценка на получените резултати.

Изводи.

  1. Нивото на диагностициране на РПЖ в България е по-високо от това в Германия, но то е предимно за сметка на диагностицирани случаи с авансирал туморен процес.
  2. При сравняване на идентични групи пациенти, биопсирани в България и Германия не се установява статистически значима разлика в диагностицирането на РПЖ в двете държави.
  3. Средният брой на биопсичните цилиндри, взети от германските пациенти е статистически по-висок от този на българските пациенти (8.28 спрямо 7.58).
  4. Не e възможна статистическа оценка на резултатите сред етническите групи, различни от българи и германци поради малкия брой наблюдавани единици.

IV.2. ДИАГНОСТИКА НА РПЖ

IV.2.1. ДИАГНОСТИЧНА СТОЙНОСТ НА ДРИ

ДРИ или ректалното туширане е диагностичен способ на първи избор както в рутинната урологична практика, така също и в масовия и опотюнистичен скрининг за РПЖ.

IV.2.1.1. ДРИ И СТЕПЕНИ НА ИЗМЕНЕНИЕ В ПРОСТАТАТА

Според находката от ДРИ пациентите са разделени в пет групи както следва: нормална простатна жлеза, без суспектни данни за РПЖ; малка по обем единична суспектна зона; повече от една суспектни зони; голяма по обем суспектна зона (обхващаща повече от 1/3 от единия простатен дял); локално авансирал процес (простатна жлеза, неподвижно срастнала с околните тъкани и органи) (Диаграма 7). Данните за хистологичния резултат са разпределени в Таблица 6. Сред пациентите с нормално ДРИ, 18.52 % (80 от 432 пациенти) са диагностицирани с РПЖ, докато при останалите пациенти с различна по интензитет промяна в простатата, РПЖ е доказан в 64.91 % (111 от 171 пациенти).

Диаграма 7. Разпределение на пациентите по групи в зависимост от находката от ДРИ.

Хистологичен резултат РПЖ Бенигнена простатна тъкан Хроничен възпалителен процес Общо
ДРИ брой % брой % брой % брой %
Нормална палпаторно простата 80 18.52 278 64.35 74 17.13 432 71.64
Малка суспектна зона 25 37.88 34 51.51 7 10.61 66 10.94
Повече от една суспектни зони 18 64.29 7 25.00 3 10.71 28 4.64
Голяма по обем суспектна зона 20 71.43 3 10.71 5 17.86 28 4.64
Локално авансирал процес 48 97.96 1 2.04 0 0.00 49 8.13
Общо 191 31.70 323 53.60 89 14.70 603 100

Таблица 6. Общо разпределение на пациентите според находката от ДРИ.

Обсъждане.

ДРИ е диагностичен способ с различна чувствителност в зависимост от степента на простатните промени. Висока е чувствителността на изследването – РПЖ е доказан в 64.91 % при пациентите със суспектна находка от ректалното туширане, т.е. позитивната предиктивна стойност на ДРИ е 64.91. При пациентите, без промени в простатата, РПЖ е доказан в 18.52 %, което показва, че при тези пациенти РПЖ би бил пропуснат ако не е изследван tPSA, т.е. негативната предиктивна стойност на ДРИ е 18.52. Случаите с негативна находка от ДРИ са от изключителна важност за урологичната практика поради ограничения локално туморен процес (Т1с), които са показани за радикално хирургично лечение, както и за други алтернативни методи за лечение на РПЖ в начални стадии. Пациентите с малка по обем суспектна зона са с положителна за РПЖ биопсия в 37.88 %. При тези пациенти, също в повечето случаи с локализиран карцином, ДРИ е с по-висока чувствителност. Значително се повишава честотата на открит РПЖ при пациентите с повече от една суспектни зони – 64.29 % и пациентите с голяма по обем единична суспектна зона – 71.43 %. По отношение на локално авансиралия процес чувствителността на метода е изключително висока – 97.96 %. Според Manyahi JP et al. специфичността и чувствителността на ДРИ самостоятелно е съответно 66.7 % и 88.6 % [134]. Получените от нас резултати – 64.91 % на доказан РПЖ при пациенти с абнормно ДРИ се доближават до цитираните резултати. Подобни са резултатите на Gosselaar C et al., които доказват РПЖ в 22.4 % от пациентите с нормално ДРИ. При направената литературна справка не беше открито изследване, касаещо специфичността и чувствителността на ДРИ в зависимост от степента на изменение [116]. Не беще открито и изследване, разглеждащо пациентите по групи в зависимост от находката от ДРИ. Така от получените резултати може да се обобщи, че колкото по-силно са изразени измененията в простатната жлеза от ДРИ, толкова по-висок е процентът на хистологично верифициран РПЖ. Ето защо чувствителността на ДРИ е в пряка зависимост от степента на изменение на простатната жлеза.

IV.2.1.2. ДРИ ПРИ ПАЦИЕНТИ БЕЗ ИЗСЛЕДВАН tPSA

От всички 603 пациенти, 66 пациенти са без изследван tPSA или информация за този показател не е налична. Индикация за ТРПБ при тях е суспектната находка за РПЖ от ДРИ или за изключване на първично туморно огнище от простатната жлеза. При 28 (42.42 %) от тези пациенти е доказан РПЖ. При 9 пациенти (13.63 %) е установен хроничен възпалителен процес, а при останалите 29 пациенти (43.95 %) е налице бенигнена простатна тъкан. От 52 пациенти със суспектна за РПЖ находка от ДРИ, биопсията е позитивна за рак при 24 пациенти (46.15 %).

Тези данни доказват, че ДРИ като независим диагностичен показател има чувствителност 46.15 %.

IV.2.1.3. ДРИ И tPSA

За да се установи до каква степен промените от ДРИ повлияват серумния tPSA са изчислени средните им стойности както и стандартното отклонение, и обхватът на пациентите по групи в зависимост от ДРИ (Таблица 7). От статистическата обработка са изключени пациенти с tPSA над 100 ng/ml.

tPSA

ДРИ

Средна стойност ± SE Min max Обхват
Нормално ДРИ 8.97 ± 0.45 0.74 91.00 90.26
Малка суспектна зона 11.11 ± 1.32 0.30 50.00 49.70
Повече от една суспектни зони 30.29 ± 5.42 1.64 70.00 68.36
Голяма по обем суспектна зона 34.20 ± 5.27 4.45 84.05 84.05
Локално авансирал процес 41.41 ± 5.18 0.27 66.00 65.73
Общо 12.01 ± 0.62 0.27 91.00 90.73

Таблица 7. Средни стойности на tPSA сред различните групи пациенти.

В Диаграма 8 са представени графично средните стойности на tPSA на пациентите от различните групи.

Диаграма 8. Средни нива на tPSA сред различните групи пациенти, разпределени според находката от ДРИ.

Обсъждане.

Най-ниски са средните стойности на tPSA при пациентите без промени от ДРИ (8.77 ± 0.45), следвани от пациентите с минимални промени (11.11 ± 1.32). Над средното ниво за цялата група са пациентите с няколко суспектни зони (30.29 ± 5.42) и пациентите с голяма по обем зона (34.20 ± 5.27). Може би закономерно с най-висока средна стойност на tPSA са пациентите с локално авансирал процес (41.41 ± 5.18), въпреки че от изследваните пациенти са изключени тези с tPSA над 100 ng/ml, които в преобладаващата си част са локално авансирали. Очевидно с увеличаване степента на палпаторните промени в простатната жлеза нараства и нивото на tPSA. В литературата липсват идентични проучвания, които да потвърдят или отхвърлят получените резултати. Съществуват обаче изследвания, доказващи, че предоперативно измереното ниво на tPSA е в правопропорционална зависимост от туморния обем, измерен след извършване на радикална простатектомия [80,128,129,130].

IV.2.1.4. СРАВНИТЕЛЕН АНАЛИЗ НА ОТДЕЛНИТЕ ГРУПИ ПАЦИЕНТИ

За да се установи степента на корелация между простатните промени, установени чрез ДРИ и нивото на серумен tPSA е извършен сравнителен анализ на получените резултати. Чрез независим Т-тест са сравнени всички групи помежду си (Таблица 8).

ДРИ Нормално ДРИ Малка суспектна зона Повече от една суспектни зони Голяма по обем суспектна зона Локално авансирал процес
Нормално ДРИ t=1.573

p=0.115

t=8.678

p=0.0001

t=11.094 p=0.0001 t=12.682

p= 0.0001

Малка суспектна зона t=1.573

p=0.115

t=4.960

p=0.0001

t=5.766 p=0.0001 t=8.231

p=0.0001

Повече от една суспектни зони t=8.678

p=0.0001

t=4.960 p=0.0001 t=0.517

p=0.608

t=1.484

p=0.148

Голяма по обем суспектна зона t=11.094 p=0.0001 t=5.766

p=0.0001

t=0.517

p=0.608

t=0.976

p=0.336

Локално авансирал процес t=12.682

p=0.0001

t=8.231 p=0.0001 t=1.484

p=0.148

t=0.976

p=0.336

Таблица 8. Стойности на t и р при независим Т-тест между всички групи.

В Диаграма 9 са представени случаите на обединени групи пациенти с промени в простатата от ДРИ и тези с нормално ДРИ. При сравнение на средните стойности на tPSA на двете групи чрез независим Т-тест се получават следните стойности, доказващи статистически значима разлика между двете групи (t=10.524; р=0.0001).

Диаграма 9. Средни стойности на tPSA при пациенти с нормална находка и пациенти с промени от ДРИ.

Поради близките получени резултати за средните стойности на tPSA сред пациентите с минимални промени и тези с нормално ДРИ двете групи са обединени. Независимият Т-тест показва следните стойности: t=15.360; р=0.0001 (Диаграма 10).

Диаграма 10. Средни стойности на серумен tPSA при пациенти с минимални или липсващи промени от ДРИ и пациенти с изразени простатни промени.

Обсъждане.

Сравнението на средните стойности на tPSA между групата с нормално ДРИ и другите групи пациенти, показва липса на статистически значима разлика единствено с пациентите с минимални промени (p>0.05), въпреки по-високите средни стойности при пациентите с минимални промени – 11.11 ± 1.32, спрямо 8.97 ± 0.45. Този резултат по всяка вероятност се дължи на по-ниския относителен дял на доказан РПЖ, а също така и на факта, че откритият карцином в по-голямата част от случаите е локално ограничен и в двете групи. Резултатите при сравнение на групата с минимални промени и останалите групи с изразени промени също показват статистически значима разлика между тях. Сред трите групи с изразени промени от ДРИ (локално авансирал процес; голяма по обем суспектна зона; повече от една суспектни зони) не е установена статистически значима разлика в средната стойност на tPSA при сравняване на всяка една от групите с друга.

Получените резултати дават насоки за провеждане на нови сравнителни изследвания и обединяване на групите. Така например всички пациенти с промени в простатата, независимо от степента са обединени в една група и са сравнени с пациентите без простатни промени, според средните стойности на tPSA (Диаграма 9). Получените резултати доказват статистически значима разлика между двете групи.

Статистически значима е разликата в средните стойности на tPSA при пациентите с минимални или липсващи промени в простатата от ДРИ и пациентите с изразени простатни промени (р>0.05) (Диаграма 10). Възможно обяснение за тези рзултати са както изследванията на някои автори, доказващи правопропорционалната връзка на туморния простатен обем с нивото на серумения tPSA [81, 133, 142], така също и на статистически значимо по-високите дялове на открит РПЖ сред пациентите със значителни простатни промени спрямо другите пациенти.

IV.2.1.5. ГОЛЕМИНА НА ПРОСТАТАТА, ОПРЕДЕЛЕНА ЧРЕЗ ДРИ

Големината на простатната жлеза е един от основните параметри, които могат да бъдат определени чрез ДРИ. Според размера на простатата пациентите са разпределени в четири групи: 1. пациенти с малки атрофични простати; 2. пациенти с нормални по размери простати; 3. пациенти с леко и умерено увеличаване; 4. пациенти със значително увеличени простати (Диаграма 11).

Диаграма 11. Процентно разпределение на пациентите според големината на простатната жлеза от ДРИ.

В Таблица 9 са представени данните за процентното разпределение на хистологичния резултат в различните групи пациенти.

Големина на

простата

Хистологичен

резултат

Малка атрофична простата Нормална големина на простатата Умерено увеличена простата Значително увеличена простата Общо
Брой % брой % брой % Брой % брой %
РПЖ 3 42.86 43 23.12 97 35.66 48 34.78 193 32.01
Бенигнена простатна тъкан 3 42.86 122 65.59 128 47.06 70 50.72 323 53.57
Хроничен възпалителен процес 1 14.28 21 11.29 37 17.28 30 14.50 87 14.42
Общо 7 1.16 186 30.85 262 43.45 148 24.54 603 100

Таблица 9. Разпределение на пациентите според хистологичен резултат и големина на простатата.

Използвайки теста на Фишър за сравнение на относителни дялове са установени следните зависимости: статистически значимо по-високи са дяловете на установен РПЖ при пациентите с умерено увеличени и значително увеличени простати спрямо пациентите с нормални по размер простати, съответно t=2.93; p<0.05 и t=2.34; p<0.05. Не е установена статистически значима разлика в относителните дялове на открит РПЖ между пациентите с умерено увеличена и значително увеличена по размери простатна жлеза - t=0.18; p>0.05. По същия начин са срвнени относителните дялове на пациентите с бенигнената простатна тъкан. Отново статистически значимо по-висок е относителния дял на пациентите с нормални простати спрямо пациентите с умерено увеличени и пациентите със значително увеличени простатни жлези съответно t=3.98; p<0.05 и t=2.76; p<0.05. Липсва статистически значима разлика между пациентите с умерено увеличени и значително увеличени простатни жлези – t=0.71; p>0.05. Не е установена статистически значима разлика сред пациентите с различни по размери простати по отношение на хроничния възпалителен процес.

Различни са резултатите обаче при изключване на пациентите с локално авансирал туморен процес, които в по-голямата си част са с голям обем поради екстензивния туморен растеж. Така процентите на открит РПЖ са 23.24 % (43 oт 185), 29.55 % (73 от 247) и 21.05 % (24 от 114) съответно за пациентите с нормална големина на простатата, умерено увеличена простата и тези със значително увеличена простата.

Обсъждане.

Големината на простатната жлеза е съществен признак от ДРИ, с висока практическа стойност, най-вече за определяне на терапевтичното поведение по отношение на СДПП. Различни са становищата на авторите по отношение доказването на РПЖ в различни по големина простати. Повечето автори се придържат към тезата, че в големите по обем простатни жлези по-често може да бъде пропуснат РПЖ пoради по-малката вероятност биопсичната игла да премине през малко по обем туморно огнище. Tака според Uzzo et al., РПЖ е доказан статистически значимо в по-високи стойности сред пациенти с по-малки простати [206]. Според получените резултати относителните дялове на РПЖ при пациентите с умерено и значително увеличени простатни жлези са статистически значимо по-високи от този на пациентите с нормална простатна големина.

Изключвайки от статистическата обработка пациентите с локално авансирал туморен процес, които са преобладаващо с големи размери, относителният дял на РПЖ намалява в най-голяма степен – от 34.78 % на 21.05 %. Отново прилагайки теста на Фишер за сравняване на относителни дялове сред преизчислените проценти, установихме липса на статистически значима разлика, въпреки по-високия процент на РПЖ сред пациентите с умерено увеличени простатни жлези – 29.55 %. Тези резултати показват, че при пациентите със значително увеличени простати намалява възможността да бъде доказан РПЖ.

Не е установена статистически значима разлика сред пациентите с хроничен възпалителен процес. Този резултат не е изненадващ поради факта, че възпалителният процес е независимо от простатния обем състояние.

Изводи.

1. Честотата на доказан РПЖ до голяма степен зависи от степента на простатните промени, установени чрез ДРИ, т.е. колкото по-силно са представени промените, толкова по-голяма е вероятността да бъде доказан РПЖ при последвалата биопсия.

2. Средната стойност на tPSA нараства и е в пряка зависимост от степента на простатните промени, установени от ДРИ.

3. Липсва статистическа значимост при сравняване на средни стойности на tPSA между група пациенти без промени и пациенти с минимални промени от ДРИ.

4. Липсва статистически значима разлика в средните стойности на tPSA между групите със значителни простатни промени от ДРИ, сравнени помежду си.

5. Съществуват статистически значими разлики при сравнение на средните стойности на tPSA на всяка от групите с минимални или липсващи промени с групите с изразени простатни промени.

6. Статистически значима е разликата в средната стойност на tPSA при пациентите с нормално ДРИ и всички останали пациенти, обединени в една група.

7. Статистически значима е разликата в средната стойност на tPSA на обединените пациенти с липсващи или минимални промени в простатата от ДРИ в една група и пациентите със значителни промени в простатата от ДРИ, обединени в друга група.

8. Статистически значимо по-високи са процентите на доказан РПЖ сред пациентите с умерено увеличени и пациентите със значително увеличени простатни размери спрямо този на пациентите с нормална простатна големина.

9. Липсва статистически значима разлика в относителните дялове на доказания РПЖ сред пациентите с различни по големина простати при изключване на тези с локално авансирал туморен процес.

10. Липсва статистически значима разлика сред пациентите от различните групи с хроничен възпалителен процес.

IV.3.2. ДИАГНОСТИЧНА СТОЙНОСТ НА tPSA

Изследването на tPSA е основен диагностичен скринингов метод за РПЖ. Нивата на този показател обаче се повишават не само при РПЖ, но също така и при други простатни заболявания. Една от задачите на настоящия научен труд е да се оцени диагностичната стойност на tPSA.

IV.3.2.1. ОБЩИ ДАННИ

Общият брой на пациентите с изследван tPSA e 537. От тях 27 пациенти са с екстремно високи стойности (над 100 ng/ml). При всички тези пациенти е доказан РПЖ чрез първа серия ТРПБ. При 25 от тях е налице находка от ДРИ, специфична за локално авансирал туморен процес, а именно твърда и неравна простата с множество изпъкналости, неподвижна и срастнала с околните тъкани. При останалите двама пациенти ДРИ е нормално, но целотелесната сцинтиграфия показва наличие на костни метастази. Тази група пациенти не e включенa в статистическите изследвания, касаещи tPSA и неговите деривати. Ето и дeскриптивните данни за останалите 522 пациенти: средна аритметична – 11.91, обхват 0.27-91.00 ng/ml; (SD=13.97; SE 0.61); медиана – 7.01.

Обсъждане.

Пациенти със стойности на tPSA над 100 ng/ml не представляват диагностичен проблем. При всички 27 пациенти с такива стойности е доказан РПЖ още на първа серия иглени биопсии [6]. При всички тези случаи е налице авансирал локално или с далечни метастази туморен процес, което ги прави неподходящи за радикално хирургично лечение. Поради тези причини пациентите с такива стойности на tPSA не са включени в общата статистическа обработка на клиничния материал.

IV.3.2.2. ОБЩ PSA И ВЛИЯНИЕТО МУ ВЪРХУ ХИСТОЛОГИЧНИЯ РЕЗУЛТАТ

В Таблица 10 са представени дeскриптивните данни (средна аритметична, SE, обхват, min-max) на трите групи пациенти за серумения tPSA.

Величина

Диагноза

Средна аритметична SE Обхват Min – Max
РПЖ 20.59 1.81 90.73 0.27-91.00
Бенигнена простатна тъкан 7.96 0.37 69.70 0.30-70.00
Хронично възпаление 11.17 1.06 56.90 3.10-60.00
Общо 11.91 0.61 90.73 0.27-91.00

Таблица 10. Данни за стойностите на tPSA сред пациентите, разпределени според хистологичния резултат.

От представените данни с най-ниска средна стойност на серумен tPSA е групата с бенигнена простатна тъкан – 7.96 ng/ml, следвани от групата с хронично възпаление – 11.17 ng/ml. С най-висока стойност отново са пациентите с РПЖ – 20.59 ng/ml. Използвайки независим Т-тест, отделните групи са сравнени помежду си. Между всички сравнени групи съществува статистически значима разлика по показателя серумен tPSA. Най-висока степен на дисоциация съществува между групата с РПЖ и групата с бенигнена простатна тъкан (t=9.261; p=0.0001). При сравняване на пациентите с РПЖ и пациентите с хронично възпаление, стойностите от Т-теста са: t=3.696; p=0.0001. Между групата с бенигнена простатна тъкан и тази с хроничен възпалителен процес също съществува статистически значима разлика (t=3.537; p=0.0001).

Диаграма 12. Средни стойности на серумен tPSA сред различните групи пациенти.

За да определим чувствителността и специфичността на tPSA по отношение на РПЖ използвахме ROC – Анализ. Зоната под кривата е 0.672 (Диаграма 13).

Диаграма 13. ROC – крива на серумен tPSA.

Обсъждане.

Повишаването на tPSA до голяма степен зависи от хистологичния резултат. От представените данни, пациентите с РПЖ имат най-високи средни стойности на tPSA. Със статистически значимо по-ниски средни стойности от тях са пациентите с хроничен възпалителен процес, а най-ниски – средните стойности на пациентите с бенигнена простатна тъкан. Изследвайки разпределението на стойностите на tPSA установихме с помощта на критерия на Kolmogorov - Smirnov, че статистически значимо се различават от нормалното разпределение. Ето защо при съпоставка на трите групи приложихме непараметричен критерий на Kruskal – Wallis за съпоставка на повече от две независими извадки. Тези резултати се потвърдиха и от One Way – ANOVA. Получените резултати не са изненадващи. Добре известен факт е, че tPSA се повишава значимо при РПЖ. Ето защо при пациентите с РПЖ средната стойност на tPSA е 20.59 ng/ml, докато средната му стойност e 11.91 ng/ml за цялата изследвана група пациенти. Тези стойности са статистически значимо по-високи както при пациентите с бенигнена простатна тъкан, така също и при пациентите с хроничен възпалителен процес. Съществуват изследвания, доказващи, че хроничния възпалителен процес на простатата води също до повишаване на tPSA [138, 150, 189]. Според Liotta RF et al. хроничната възпалителна инфилтрация в препаратите от ТРПБ на простатата в повечето случаи е случайна патоморфологична находка при пациенти с безсимптомно протичащо хронично възпаление. Според цитираните автори е необходима продължителна антибиотична терапия при пациенти с хистологични данни за възпаление, независимо от клиничната изява при тях. С тази терапия се счита, че стойностите на tPSA намаляват, а в някои случаи може да достигнат референтни, което от своя страна да предпази пациентите от ненужни повторни биопсии на простатата [150, 194].

ROC-Aнализът за tPSA, в който са включени всички пациенти със стойности до 100 ng/ml показва висока степен на диагностична чувствителност и специфичност на показателя, със зона под кривата - 0.672.

IV.3.2.3. ОБЩ PSA В РЕФЕРЕНТНИ ГРАНИЦИ И tPSA ПРИ ПАЦИЕНТИ С РАЗЛИЧНА ПО ИНТЕНЗИТЕТ СТЕПЕН НА ЗАВИШАВАНЕ

В групата пациенти със стойности на tPSA в референтни граници (0-3.99 ng/ml) попадат 65 пациенти. От тях 53 пациенти (81.54 %) са с бенигнена простатна тъкан от хистологичното изследване. РПЖ е доказан в 13.85 %, а хроничен възпалителен процес – само в 4.61 %. При 39 от тези пациенти липсват данни за РПЖ от ДРИ, но въпреки това са диагностицирани 5 случая (12.82 %) с това заболяване. Приблизително еднакви са процентните стойности на диагностициран РПЖ сред пациентите в интервала 4.00-10.00 ng/ml и тези в границите 10.00-20.00 ng/ml, съответно 22.68 % и 20.00 %. Значително нараства процента (53.85 %) на диагностициран РПЖ сред пациентите с tPSA между 20.00 ng/ml и 49.99 ng/ml, а в групата между 50.00 ng/ml и 99.99 ng/ml достига 90.92 %. Не се наблюдават случаи без РПЖ при пациентите с tPSA над 100 ng/ml (Таблица 11, Диаграма 14). В Диаграма 14 са представени графично процентите на диагностициран РПЖ по групи.

Диаграма 14. Разпределение на пациентите по групи и относителните дялове на диагностициран РПЖ.

Хистологичен

резултат

tPSA

РПЖ Бенигнена простатна тъкан Хроничен възпалителен процес
0 – 3.99 ng/ml 13.85 % 81.54 % 4.61 %
4.00 – 9.99 ng/ml 22.68 % 60.24 % 17.08 %
10.00 – 19.99 ng.ml 20.00 % 54.00 % 26.00 %
20.00 – 49.99 ng.ml 53.85 % 30.77 % 15.38 %
50.00 – 99.99 ng/ml 90.92 % 4.54 % 4.54 %
Над 100.00 ng/ml 100.00 % 0.00 % 0.00 %

Таблица 11. Разпределение на пациентите според хистологичния резултат по групи, определени от стойността на tPSA.

В Диаграма 15 са представени графично процентните разпределения на пациентите по групи според хистологичния резултат. Групата на пациентите с tPSA в референтни граници (0.00-3.99 ng/ml) е означена като „І”. В група „ІІ” попадат пациенти с tPSA в т.нар. „сива зона” (4.00-9.99 ng/ml). В група ІІІ са пациенти с tPSA 10.00-19.99 ng/ml. Пациентите с tPSA между 20.00 и 49.99 ng/ml са обединени в група “ІV”, а тези с tPSA между 50.00 и 99.99 ng/ml – в група „V”. Всички пациенти с tPSA над 100 ng/ml попадат в група „VІ”.

Диаграма 12. Разпределение на пациентите според хистологичния резултат по групи в зависимост от нивото на серумния tPSA.

Обсъждане.

Устойчива тенденция за повишаване относителния дял на диагностициран РПЖ се наблюдава с нарастване стойностите на tPSA, достигайки 100 % при пациенти с резултат над 100 ng/ml. Обратно, с нарастване стойностите на tPSA намалява процентът на пациентите с бенигнена простатна тъкан. Различна е ситуацията при пациентите с хроничен възпалителен процес. Процентът на пациентите с хронично възпаление нараства с увеличаване стойностите на tPSA, достигайки 26 % в интервала 10.00 – 19.99 ng/ml, след което започва да намлява. В подобно проучване на Jang JY et al. резултатите са подобни на нашите. Авторите установяват 100 % РПЖ при пациенти със стойности на tPSA над 100 ng/ml [141]. Подобни, макар и по-ниски са техните резултати при пациенти със стойности на tPSA в интервалите 60-80 ng/ml и 80-100 ng/ml – съответно 75 % и 89 %. Според цитираните автори при голяма част от пациентите със силно завишени стойности на tPSA е налице фалшиво негативна простатна биопсия, като чрез повторни ТРПБ е твърде вероятно да се верифицира РПЖ [141]. Вероятно по-високият процент на диагностициран РПЖ в нашето изследване (90.92 %) се дължи на факта, че някои от нашите пациенти са диагностицирани след повторни биопсии на простатата. Авторите установяват РПЖ в 22 % от пациентите с tPSA в границите 4.00-20.00 ng/ml. Обединявайки двете групи от нашето изследване – пациентите със серумно ниво на tPSA 4-9.99 ng/ml и пациентите с tPSA 10.00-20.00 ng/ml се получава идентична група, където процентът на диагностициран РПЖ е приблизително еднакъв – 21.12 %. При обединяване на всички пациенти от нашето проучване със стойности на tPSA над 40.00 ng/ml в една група резултатът е по-висок, но близък до този на цитираните автори – 94.44 %, спрямо 90.18 %. Причина за тези резултати отново са повторните биопсии на нашите пациенти, чрез които са диагностицирани пациентите с първично негативни биопсии. Броят на пациентите от нашето проучване, попадащи в групата с tPSA над 40.00 ng/ml e 54, a този на пациентите от цитираното проучване – 112. Тези разлики в броя на проучените пациенти също биха могли да бъдат обяснение за получените разлики в диагностицирането на РПЖ.

От представените от нас данни прави впечатление, че процентът на диагностициран РПЖ сред пациентите със стойности на tPSA в интервалите 4.00-9.99 ng/ml и 10.00-20.00 ng/ml са доста близки, като дори процентът на диагностициран РПЖ в сивата зона е по-висок от този на пациентите в интервала на tPSA 10.00-20.00 ng/ml – съответно 22.68 % и 20.00 %. Тези данни показват, че за горна граница на „сивата зона” на tPSA би могла да бъде приета и стойността 20 ng/ml. Нещо повече, при пациентите със стойности на tPSA под горната референтна граница (4 ng/ml), РПЖ е доказан в 15.58 % - стойност по-ниска, но близка до тази на пациентите със стойности на tPSA в интервала 4.00-20.00 ng/ml. Сравняването на относителните дялове на РПЖ, сред пациентите с tPSA в референтни граници и тези с PSA в “сивата зона” показва липса на статистически значима разлика между тях (t=0.94; p>0.05).

При изключване на пациентите с палпаторна находка от ДРИ, насочваща към РПЖ и tPSA в референтни граници, а също така и тези, при които е доказан РПЖ след повторна простатна ТРПБ при последващо завишаване на tPSA, процентът на доказан РПЖ намалява до 12.82. Тези стойности показват, че голяма част от туморите на простатата се пропускат при референтни стойности на tPSA и нормална находка от ДРИ, тъй като липсват показания за простатна биопсия. От получените данни става ясно, че специфичността на tPSA е ниска.

Всички тези данни показват, че tPSA е с ниска чувствителност и специфичност при стойности под 20 ng/ml. Ето защо пациенти с леко и умерено завишен tPSA представляват сериозен диагностичен проблем за съвременната урологична практика, като често на такива пациенти се извършват по няколко серии от биопсии с ниска успеваемост по отношение доказването на РПЖ. Въпреки това, честотата на доказан РПЖ при тези пациенти е по-висока от 20 %, което е основателна причина за активен стремеж към търсене на РПЖ.

ROC – Анализът показва, че стойностите на чувствителността и специфичността при tPSA под 4.00 ng/ml са достатъчно високи, за да може тази грница да бъде референтна. Тези резултати обаче коренно се различават от получените от нас стойности чрез други статистически методи. Стойностите на чувствителността и специфичността достигат над 50 % при tPSA съответно над 10.54 и 7.48 ng/ml – резултати, показващи, че стойности на tPSA в сивата зона на показателя са изключително трудни за клинична интерпретация поради факта, че относителния дял на доказан РПЖ е над 20 %. Все пак стойности на tPSA над 20.00 ng/ml показват много висок процент на диагностициран РПЖ и при тези пациенти диагностичните трудности се наблюдават значително по-рядко.

Изводи.

1. При всички пациенти със стойности на tPSA над 100 ng/ml е доказан РПЖ още с първата серия биопсии на простатата. Нещо повече, при всички тях е налице локално авансирал туморен процес (Т4) или пациентите са с метастатичен туморен процес (М1). Ето защо може да се заключи, че пациенти със стойности над 100 ng/ml не представляват диагностичен проблем.

2. Съществува статистически значима разлика в средните стойности на tPSA, като най-високи средни стойности се наблюдават при пациенти с РПЖ, по-ниски при пациенти с хроничен възпалителен процес и най-ниски при пациенти с бенигнена простатна тъкан.

3. Честотата на диагностициран РПЖ при пациенти без показания за извършване на простатна ТРПБ е 12.82 %, което показва, че чувствителността на показателя е ниска.

4. Липсва статистически значима разлика при сравняване на относителните дялове на РПЖ при пациенти с tPSA в референтни граници и пациенти с tPSA в „сивата зона” (4-9.99 ng/ml) на показателя.

5. Близка е честотата на диагностициран РПЖ при пациенти с tPSA в зоната 4.00-9.99 ng/ml и тези с tPSA в интервала 10.00-20.00 ng/ml, което пoказва, че стойности на tPSA до 20 ng/ml са изключително трудни за клинична интерпретация.

6. Значително нараства процентът на диагностициран РПЖ при пациенти с tPSA над 20 ng/ml, като достига 100 % при пациенти с tPSA над 100 ng/ml, поради което трудности в диагностицирането на РПЖ при тези пациенти се наблюдава значително по-рядко.

IV.2.3. СВОБОДЕН PSA И СЪОТНОШЕНИЕ fPSA/tPSA

Свободен PSA е изследван при 305 пациенти. С най-високи стойности на fPSA са пациентите хроничен възпалителен процес – средна аритметична 1.28 ± 0.14, следвани от пациентите с бенигнена простатна тъкан – 1.03 ± 0.05. С най-ниска средна стойност на fPSA са пациентите с РПЖ – 1.02 ± 0.08. При сравнение на средните стойности чрез независим Т-тест, статистически сигнификантна разлика открихме единствено между групите с бенигнена простатна тъкан и хроничен възпалителен процес (t=1.977; p=0.049).

При 305 пациенти е изследван fPSA и съотношение fPSA/tPSA. От тях 191 пациенти са с бенигнена простатна тъкан от хистологичното изследване на материала от ТРПБ. При 64 пациенти е доказан РПЖ, а при 50 – хроничен възпалителен процес (Таблица 12). Средната аритметична на съотношението fPSA/tPSA при пациентите с бенигнена простатна тъкан е 0.1776 ± 0.0060. По-ниска е средната стойност при пациентите с хроничен възпалителен процес 0.1642 ± 0.0131, а най-ниска при пациентите с РПЖ - 0.1519 ± 0.0106 (Диаграма 16). При сравнение на средните стойности в отделните групи помежду им чрез независим Т-тест, статистически значима разлика е открита единствено между пациентите с бенигнена простатна тъкан и тези с РПЖ (t=2.116; p=0.037).

Диаграма 16. Разпределение на пациентите по групи в зависимост от стойностите на съотношението fPSA/tPSA.

В Таблица 12 са представени данните за броя и относителния дял на пациентите в трите групи в зависимост от интервала на съотношението fPSA/tPSA, в който попадат, както и общите данни за всяка отделна група.

Хистологичен

резултат

fPSA/tPSA

РПЖ Бенигнена простатна тъкан Хронично възпаление Общо
брой % брой % брой % брой %
< 0.10 24 33.33 30 41.67 18 25.00 72 23.61
0.11-0.15 16 19.28 59 71.08 8 9.64 83 27.21
0.16-0.20 11 16.67 45 68.18 10 15.15 66 21.64
0.21-0.25 7 16.28 30 69.77 6 13.95 43 14.10
>0.25 6 14.63 27 65.85 8 19.52 41 13.44
Общо 64 20.99 191 62.62 50 16.39 305 100

Таблица 12. Разпределение на пациентите по групи в зависимост от интервалната група на съотношението fPSA/tPSA, в която попадат.

Данните от Таблица 9 са представени графично в Диаграма 17.

Диаграма 17. Разпределение на хистологичния резултат по интервални групи на съотношението fPSA/tPSA.

Прилагането на ROC-Анализ показва ниска диагностична надеждност на показателя fPSA/tPSA, със стойност на зона под кривата равна на 0.411 (Диаграма 18).

Диаграма 18. ROC – Крива за показателя fPSA/tPSA.

Чрез ROC – Анализ изчислихме чувствителността и специфичността на съотношението fPSA/tPSA по отношение на РПЖ, използвайки за референтна стойност горната граница на всяка една от интервалните групи. Те са представени в Таблица 13. Чувствителността и специфичността на показателя са над 50 % при стойности на fPSA/tPSA съответно под 0.125 и под 0.155

Горна граница на fPSA/tPSA

0.10 0.15 0.20 0.25
Чувствителност (%) 21.9 59.4 71.9 90.6
Специфичност (%) 14.5 41.3 68.6 82.2

Таблица 13. Чувствителност и специфичност на показателя fPSA/tPSA при различни горни граници.

Обсъждане.

Свободният PSA сам по себе си няма диагностична стойност по отношение на РПЖ, тъй като липсва статистически значима разлика в средните му стойности в сравнение с пациентите с бенигнена простатна тъкан или тези с хроничен възпалителен процес (р>0.05).

От представените в Таблица 13 данни прави впечатление, че относителния дял на пациентите, диагностицирани с РПЖ намалява с увеличаване съотношението fPSA/tPSA. При пациентите със съотношение на fPSA/tPSA под 0.10, РПЖ е открит в 33.33 % от случаите, а при пациентите със съотношение над 0.25, този относителен дял е 14.63 %. В подобно проучване Catalona et al. Откриват РПЖ в 56 % от пациентите със съотношение fPSA/tPSA под 0.10 и едва в 8 % от пациентите със съотношение fPSA/tPSA над 0.25 [92]. Тези резултати показват значително по-високи специфичност и чувствителност на съотношението fPSA/tPSA, сравнени с нашите.

Изводи:

1.Свободният PSA сам по себе си няма диагностична стойност, но съотношението fPSA/tPSA има място в диагностиката на РПЖ.

2.Съотношението fPSA/tPSA е с ниска диагностична ефективност по отношение на РПЖ. Въпреки това чувствителността му е висока при стойност под 0.10.

3. Ниският процент на доказан РПЖ при стойности на съотношение fPSA/tPSA над 0.25 (под 10 %) показва, че показателят би могъл да се използва като допълнителен диагностичен тест при пациенти с негативни предховдащи простатни биопсии и нива на tPSA под 10.0 ng/ml.

IV.2.5. ПЛЪТНОСТ НА PSA (PSAd)

Изследвани са 488 пациенти, на които е изчислена PSAd на базата на tPSA, измерен преди простатната ТРПБ, разделен на простатния обем, изчислен чрез ТРУИ. Средната аритметична е 0.2540 ± 0.0183. Получените данни за средна аритметична, SE, min-max и обхват са представени в Таблица 14.

Дескриптивни

параметри

Хистологичен

резултат

Средна аритметична SE Min-max Обхват
РПЖ 0.3976 0.0283 0.05-1.65 1.60
Бенигнена простатна тъкан 0.1843 0.0090 0.01-1.17 1.16
Хронично възпаление 0.2641 0.0247 0.03-1.12 1.09
Общо 0.2450 0.0183 0.01-1.65 1.64

Таблица 14. Дескриптивни данни за PSAd на пациентите според хистологичния резултат.

Използвайки независим Т-тест сравнихме средните стойности на PSAd за различните групи пациенти. Най-висока степен на статистическа значимост се наблюдава между пациентите с РПЖ и Бенигнена простатна тъкан (t=9.134; p=0.0001). По-слаба е значимостта между пациентите с Бенигнена простатна тъкан и тези с Хроничен възпалителен процес (t=3.734; p=0.0001). Най-ниска, но също статистически значима е разликата между пациентите с РПЖ и Хроничен възпалителен процес (t=3.246; p=0.001).

Изключвайки пациентите с tPSA над 10.00 ng/ml, броят на пациентите с РПЖ е 64, на пациентите с Хроничен възпалителен процес – 44, а този на пациентите с Бенигнена простатна тъкан – 201. Получихме следните средни стойности за PSAd в трите групи: пациентите с РПЖ 0.2133 ± 0.0161; пациентите с хроничен възпалителен процес 0.1650 ± 0.0131; пациентите с Бенигнена простатна тъкан 0.1419 ± 0.0054. Отново сравнихме изследваните групи чрез независим Т-тест. Статистически значима разлика открихме между пациентите с РПЖ и другите две групи. Стойностите спрямо пациентите с Бенигнена простатна тъкан са: t=5.405, p=0.0001, а тези спрямо пациентите с Хроничен възпалителен процес: t=2.330, p=0.022. Между пациентите с Бенигнена простатна тъкан и пациентите с Хроничен възпалителен процес не беше открита статистически значима разлика, въпреки по-високите средни стойности на пациентите с хронично възпаление (t=1.631; p=0.108). Средната стойност на PSAd при негативните за РПЖ пациенти е 0.1460 ± 0.0072. При 26 от 174 пациенти (14.94 %) със стойности на PSAd под 0.15 ng/ml/cm³ и при 38 от 135 пациенти (28.14 %) с PSAd над 15.00 ng/ml/cm³ открихме РПЖ.

В Диаграма 19 са представени отделните групи пациенти и техните стойности на PSAd.

Диаграма 19. Разпределение на групите пациенти според стойностите на PSAd.

Според стойността на PSAd пациентите са разпределени в осем интервални групи: PSAd по-малко от 0.10 ng/ml/cm³; PSAd между 0.11 и 0.15 ng/ml/cm³; PSAd между 0.16 и 0.20 ng/ml/cm³; PSAd между 0.21 и 0.30 ng/ml/cm³; PSAd между 0.31 и 0.40 ng/ml/cm³; PSAd между 0.41 и 0.50 ng/ml/cm³; PSAd между 0.51 и 1.00 ng/ml/cm³ и PSAd над 1.00 ng/ml/cm³. Разпределението на пациентите по групи и в зависимост от хистологичния резултат са представени по абсолютен брой и относителен дял в Таблица 15.

Хистологичен резултат РПЖ Бенигнена Простатна Тъкан Хронично възпаление Общо
PSAd брой % брой % брой % брой %
<0.10 13 11.40 88 77.20 13 11.40 114 23.36
0.11-0.15 17 18.28 63 67.74 13 13.98 93 19.05
0.16-0.20 14 18.18 46 59.74 17 22.08 77 15.78
0.21-0.30 26 30.59 45 52.94 14 16.47 85 17.42
0.31-0.40 15 32.61 18 39.13 13 28.26 46 9.43
0.41-0.50 12 57.14 8 38.10 1 4.76 21 4.30
0.51-1.00 18 75.06 9 21.15 6 18.18 33 6.76
>1.00 15 78.94 2 9.53 2 9.53 19 3.89
Общо 130 26.64 279 57.17 79 16.19 488 100

Таблица 15. Разпределение на пациентите според хистологичния резултат по групи в зависимост от стойността на PSAd.

Относителните дялове на пациентите по групи в зависимост от хистологичния резултат от Таблица 15 са представени графично в Диаграма 20, според интервалната группа, в която попадат.

Диаграма 20. Разпределение на хистологичния резултат по интервални групи на PSAd.

ROC – Анализът на показателя PSAd показва висока диагностична надеждност за РПЖ, със стойност на зоната под кривата 0.729 (Диаграма 21).

Диаграма 21. Чувствителност и специфичност за РПЖ на PSAd.

Въз основа на ROC – Анализа изчислихме чувствителността и специфичността на PSAd при различните горни граници на интервалните групи. Над 50 % чувствителност и специфичност се наблюдават при стойности на PSAd съответно над 0.28 ng/ml/cm³ и 0.16 ng/ml/cm³. Данните за чувствителността и специфичността за РПЖ на показателя PSAd са представени в Таблица 16.

Горна граница за PSAd (ng/ml/³) 0.10 0.15 0.20 0.30 0.40 0.50 1.00
Чувствителност(%) 94.8 80.7 68.9 49.6 38.5 30.4 11.9
Специфичност (%) 76.8 53.9 35.8 17.9 9.5 6.4 2.0

Таблица 16. Чувствителност и специфичност на показателя PSAd при различни горни граници.

Oбсъждане.

PSAd е показател с висока диагностична стойност по отношение на РПЖ. Според повечето автори и препоръките на ЕАУ за референтна граница се приема стойност под 0.15 ng/ml/cm³ [156, 167, 191]. От направената от нас литературна справка установихме, че стойностите на PSAd при пациентите с негативна за РПЖ простатна ТРПБ варират значително при различните автори и те са в границите 0.08 – 0.21 ng/ml/cm³. За сравнение нашия резултат при пациентите с негативна за РПЖ простатна биопсия е 0.2019, който е съпоставим с резултатите на цитираните автори [84, 85, 156, 167, 183]. При пациентите с РПЖ стойностите варират от 0.21 до 0.39 ng/ml/cm³. Отново нашият резултат (0.3976) е близък до тези на цитираните автори.

Нашите резултати показват, че степента на доказан РПЖ при PSAd под 0.10 ng/ml/cm³ и между 0.11 и 0.15 ng/ml/cm³ е съответно 11.40 % и 18.28 %, при които пациенти сумарно е доказан РПЖ в 14.49 %. Нещо повече при пациентите със стойност на PSAd между 0.16 и 0.20 ng/ml/cm³, РПЖ е доказан при 18.18 %, резултат близък, дори по-малък от този на групата с PSAd между 0.11 и 0.15 ng/ml/cm³. Данни, показващи, че стойност от 0.15 ng/ml/cm³ не може да бъде приета като референтна. Значително се повишава степента на доказан РПЖ с нарастване стойностите на PSAd над 0.21 ng/ml/cm³, достигайки 63.47 % при пациенти с PSAd над 0.51 ng/ml/cm³. От проучването са изключени пациентите с tPSA над 100 ng/ml, тъй като те не представляват диагностичен проблем, поради което не се наблюдават екстремно високи стойности на PSAd. Значителните вариации в данните на различните автори до голяма степен се дължат на различните изследвани групи. Основна причина за по-ниските средни стойности на PSAd при някои от тях е фактът, че са проучени само пациенти с tPSA между 4.00 и 10.00 ng/ml. Изключването на пациенти с PSA над 10.00 ng/ml от нашето проучване показа значително по-ниски средни стойности на PSAd, съпоставими с тези на цитираните автори [156, 167]. И тук е налице статистически значима разлика в средните стойности на PSAd при пациентите с РПЖ, спрямо другите две групи пациенти. Средната стойност от 0.1460 ng/ml/cm³ при негативните за РПЖ пациенти показва, че референтна стойност от 0.15 ng/ml/cm³ би могла да се приеме, когато нивото на tPSA не надвишава 10.00 ng/ml. Негативната предиктивна стойност на показателя обаче е 14.94 %, което означава, че почти 15 % от карциномите биха били пропуснати при приемане на тази стойност за референтна, докато само 28.14 % от пациентите със стойности над 0.15 ng/ml/cm³ са с позитивна за РПЖ простатна биопсия. Данни, показващи ниска положителна предиктивна стойност за PSAd.

Прилагането обаче на ROC – Анализ показва изключително висока чувствителност на показателя PSAd, както и умерена специфичност при горна референтна стойност 0.10 ng/ml/cm³. Ето защо стойност над тази би могла да обхване почти 95 % от простатните карциноми.

Изводи:

1. Показателят PSAd e полезен диагностичен маркер за диагностика на РПЖ при пациенти с умерено завишени стойности на tPSA (под 20.0 ng/ml).

2. Референтната стойност от 0.15 ng/ml/cm³, предложена от повечето автори

би могла да се приеме при стойности на tPSA под 10.0 ng/ml.

3. При стойности на tPSA над 10.0 ng/ml, но не надвишаващи 20.0 ng/ml, за референтна би могла да бъде приета стойност на PSAd от 0.10 ng/ml/cm³.

4. Диагностичната ефективност на показателя PSAd е висока (Зона под кривата – 0.729) при ниски стойности на tPSA (под 10.0 ng/ml).

5. Изчисляването на PSAd би могло да спести извършването на голяма част от простатните биопсии при пациенти с леко завишени стойности на tPSA, дори без да е имало предхождащи простатни биопсии.

IV.2.5. ПЛЪТНОСТ НА PSA ЗА ПРЕХОДНАТА ЗОНА НА ПРОСТАТАТА (PSAdtz)

PSAdtz се изчислява като резултат от разделянето на tPSA на обема на преходната зона на простатата (cm³). При само 90 от нашите пациенти имаше налични данни за този показател. При 19 (21.11 %) от тях е доказан РПЖ от простатната ТРПБ. При 46 (51.11 %) от пациентите хистологичният резултат показа Бенигнена простатна тъкан, а 25 (27.78 %) от пациентите са диагностицирани с Хроничен възпалителен процес. Средната аритметична стойност за PSAdtz при пациентите с РПЖ е 1.2047 ± 0.2084, при пациентите с Бенигнена простатна тъкан - 0.3985 ± 0.0501, а при пациентите с Хроничен възпалителен процес – 0.4744 ± 0.0696 (Диаграма 22).

Диаграма 22. Разпределение на стойностите на PSAdtz според хистологичния резултат.

Сред пациентите със стойности на tPSA под 10.00 ng/ml, РПЖ е доказан при 7 (12.96 %) от тях. При 30 (55.56 %) пациенти хистологичната диагноза е Бенигнена простатна тъкан, а при 17 (31.48 %) има данни за Хроничен възпалителен процес. Съответните средни аритметични стойности за PSAdtz са както следва: РПЖ – 0.6529 ± 0.1201; Бенигнена простатна тъкан – 0.2750 ± 0.0343; Хроничен възпалителен процес 0.3494 ± 0.0582. Статистически значима разлика е установена между пациентите с РПЖ и останалите две групи. Стойностите за t и p са съответно t=3.025, p=0.019 спрямо пациентите с Бенигнена простатна тъкан и t=2.274, p=0.049. Липсва статистически значима разлика между двете групи без данни за малигнено заболяване t=1.102, p=0.280.

При останалите 36 пациенти с tPSA над 10.00 ng/ml, РПЖ е доказан в 12 (33.33 %) от случаите. Тестът на Фишър за сравнение на относителни дялове показва наличие на статистически значима разлика между тях и пациентите с tPSA над 10.00 ng/ml (t=2.229, p>0.05).

Най-ниската стойност на PSAdtz, при която е диагностициран РПЖ е 0.30 ng/ml/cm³, като само при двама от пациентите с диагностициран РПЖ от общата група се наблюдават стойности на PSAdtz под средните стойности за пациентите без малигнено заболяване. Сред пациентите с tPSA под 10.00 ng/ml, липсват пациенти с установен РПЖ, със стойности на PSAdtz под средната (29.48 ng/ml/cm³) стойност за пациентите без малигнено заболяване.

ROC – Анализът на показателя PSAdtz показва изключително висока стойност на статистическа достоверност със зона под кривата равна на 0.839. Чувствителност и специфичност над 50 % се наблюдават съответно при стойности на PSAdtz от 1.11 ng/ml/cm³ и 0.32 ng/ml/cm³ (Диаграма 23).

Диаграма 23. ROC – Kрива за PSAdtz.

В Таблица 17 са представени стойностите на чувствителността и специфичността за РПЖ на PSAdtz при различни горни граници на показателя.

Горна граница на PSAdtz 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00
Чувствителност(%) 100 85.0 80.0 75.0 70.0 65.0 60.0 55.0
Специфичност (%) 52.1 42.3 25.4 22.5 19.7 16.9 14.1 9.9

Таблица 17. Чувствителност и специфичност на PSAdtz при различни стойности.

Обсъждане.

PSAdtz е показател с висока диагностична стойност и според много автори превъзхожда PSAd. Тъй като увеличения размер на простатата е предимно за сметка на преходната зона, а в много случаи увеличения простатен обем при заболявания като ДПХ е причина за по-високи серумни стойности на tPSA, тези автори считат, че PSAdtz е най-точният показател при отдиференцирането на РПЖ от другите немалигнени заболявания на простатната жлеза [76, 158, 176, 200]. Zlotta et al. за първи път описват този показател, доказвайки, че е с по-висока специфичност по отношение на РПЖ от PSAd [214]. Трудностите при определяне на показателя произтичат първо от ТРУИ и неговата инвазивност, необходимо за измерването на простатния обем, а така също и от индивидуалните анатомични особености на простатната жлеза, които в някои случаи лимитират възможностите за правилно измерване или въобще възможността за визуализация на преходна зона.

Нашите резултати показват, че съществува статистически значима разлика между пациентите с РПЖ и пациентите без данни за малигнено заболяване по показателя PSAdtz. Сравнението с други автори показва, че голяма част откриват статистически значимо по-високи стойности на PSAdtz при пациентите с РПЖ и пациентите без малигнено заболяване. Въпреки по-високите средни стойности на PSAdtz при пациентите с Хроничен възпалителен процес липсва статистически значима разлика между тях и пациентите с Бенигнена простатна тъкан. По-високите средни стойности на показателя при пациенти с Хронично възпаление на простатата спрямо тези без, показва че хроничният възпалителен процес, незвисимо дали е с или без клинична изява до голяма степен може да бъде причина за трудности в диагностиката на РПЖ и ненужни биопсии на простатата.

В повечето научни изследвания PSAdtz се разглежда като показател, целящ да отдиференцира пациентите с РПЖ от пациентие без РПЖ, когато стойностите на tPSA са леко повишени (до 10.00 ng/ml). Тези автори представят PSAdtz като показател, целящ да се отдиференцира РПЖ от други немалигнени заболявания на простатата и по-специално от ДПХ, при която се наблюдава увеличение на простатния обем предимно за сметка на преходната зона. Според повечето автори, които изследват показателя PSAdtz, той е най-полезен при нива на серумен tPSA до 10.00 ng/ml – т.нар. „сива зона” на PSA [76, 176, 200, 214]. Нашите изследвания показват, че дори в този нисък интервал на tPSA се наблюдават статистически значимо по-високи стойности на PSAdtz при пациентите с РПЖ. Нещо повече, липсват пациенти с диагностициран РПЖ при стойности на PSAdtz под средната аритметична стойност за пациентите без данни за малигнено заболяване. Тези данни показват, че PSAdtz е показател със 100 % специфичност по отношение на немалигнените простатни заболявания при стойности под 0.30 ng/ml/cm³. Същевременно обаче и при високи стойности на PSAdtz е възможно да се наблюдават пациенти без данни за малигнено заболяване, като не може да бъде определена граница над която да бъде доказан с голяма вероятност РПЖ. Все пак при стойности на PSAdtz над 0.56 ng/ml/cm³ са диагностицирани над 90 % от пациентите с РПЖ, като техния дял спрямо пациентите без малигнено заболяване е 50.00 % (5 от 10 пациенти със стойности на PSAdtz над 0.56 ng/ml/cm³ и tPSA под 10.00 ng/ml са диагностицирани с РПЖ). От казаното до тук може да се обобщи, че PSAdtz e показател с лимитирани възможности в рутинната урологична практика, поради редица технически и индивидуални трудности за измерване на преходната зона. Все пак при възможно измерване на преходната зона и изчисляване на PSAdtz, РПЖ може да бъде изключен при стойности под 0.30 ng/ml/cm³, a също така, че вероятността за диагностициране на РПЖ при стойности над 0.56 ng/ml/cm³ е 50 %.

Изводи:

1.Измерването на обема на преходната простатна зона не винаги е технически възможно, но определянето на показателя PSAdtz e изключително надежден маркер в диагностиката на РПЖ.

2. Диагностичната ефективност на PSAdtz е изключително висока (Зона под кривата – 0.839), което подчертава факта, че PSAdtz може рутинно да се използва като показател, редуциращ броя на ненужните простатни биопсии.

3. Стойност на PSAdtz под 0.30 ng/ml/cm³ гарантира липса на РПЖ от простатната ТРПБ, тъй като показателят е със 100 % чувствителност при стойности над тази.

4. Много висока е специфичността на показателя PSAdtz при стойности над 0.56 ng/ml/cm³ - над 50 %, което още веднъж подчертава диагностичната ефективност на PSAdtz.

IV.2.6. СКОРОСТ НА УВЕЛИЧАВАНЕ НА PSA (PSAv)

Изследвани са 163 пациенти с налични данни за PSAv, а именно най-малко 3 измервания на tPSA за период от поне 18 месеца. Сравнихме средните стойности на трите групи пациенти и получихме следните резултати: РПЖ: 1.7913 ± 0.5447; Бенигнена простатна тъкан: 1.2115 ± 0.1804; Хроничен възпалителен процес: 1.7981 ± 0.6917. Независимият Т-тест при сравнение на средните аритметични стойности на трите групи, сравнени отделно една с друга показа липса на статистически значими разлики. Стойностите за t и p са следните: между пациентите с РПЖ и Бенигнена простатна тъкан – t=1.011, p=0.32; между пациентите с РПЖ и тези с Хронично възпаление - t=0.008, p=0.994 и между пациентите с Бенигнена простатна тъкан и пациентите с Хронично възпаление - t=1.068, p=0.287. Стойностите на PSAv са представени графично в Диаграма 24.

Диаграма 24. Разпределение на PSAv сред трите групи пациенти.

Според интервала на PSAv, в който попадат, разделихме пациентите в 4 интервални групи. Данните за тях са представени в абсолютен брой и относителен дял в Таблица 18, a графичния им израз – в Диаграма 25.

Хистологичен

резултат

PSAv

РПЖ Бенигнена простатна тъкан Хронично възпаление Общо
Брой % Брой % Брой % брой %
<0.75 12 15.00 60 75.00 8 10.00 80 49.08
0.76-1.00 8 29.63 17 62.96 2 7.41 27 16.56
1.01-3.00 6 15.00 32 80.00 2 5.00 40 24.54
>3.01 4 25.00 8 50.00 4 25.00 16 9.82
Общо 30 18.40 117 71.78 16 9.82 163 100

Таблица 18. Разпределение на пациентите по интервални групи на PSAv според хистологичния резултат.

Диаграма 25. Разпределение на пациентите според хистологичния резултат по интервални групи на PSAv.

За да установим до каква степен стойностите на tPSA варират в кратък времеви период, изследвахме проспективно група от 100 пациенти, насочени за биопсия на простатата поради завишени стойности на tPSA в т. нар. „сива зона” (4.00-10.00 ng/ml), без суспектна находка от ДРИ. На всички пациенти е взета венозна кръв за изследване на tPSA непосредствено преди ТРПБ на простатата. Спазени са всички изисквания за вземане на венозна кръв за изследване на tPSA: кръвта е взета на гладно, без предхождащи трансректални и трансуретрални манипулации през последната една седмица, пациентите не са съобщили за еякулация през последните три дни. В статистическата обработка на информацията са включени само пациенти, които не са употребявали инхибитори на 5-алфа-1-редуктазата, както и антиандрогени. Времевия период между вземането на двете кръвни проби варира между два дни и един месец. Средната разлика в стойностите на tPSA в абсолютна стойност между двете измервания е 2.54 ± 0.73 ng/ml. Използвайки независим Т-тест сравнихме трите групи помежду им. В средните стойности не беше открита статистически значима разлика. Стойностите на t и p са следните: между пациентите с РПЖ и пациентите с Бенигнена простатна тъкан t=1.116, p=0.283; между пациентите с РПЖ и пациентите с Хроничен възпалителен процес t=1.200, p= 0.249; между пациентите с Бенигнена простатна тъкан и пациентите с Хроничен възпалителен процес t= 0.233, p=0.817.

ROC – Анализът на PSAv показва наличие нa значима диагностична ефективност на показателя, със стойност на зоната под кривата – 0.574 (Диаграма 26). Чувствителността и специфичността на показателя достигат 50 % при стойности съответно 0.88 ng/ml/year и 0.79 ng/ml/year.

Диаграма 26. ROC – Крива за показателя PSAv.

Чрез ROC – Анализ определихме стойностите на чувствителността и специфичността на PSAv за РПЖ при различни горни граници на показателя. Данните са представени в Таблица 19.

Горни граници на PSAv (ng/ml/year) 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00
Чувствителност(%) 96.7 83.3 56.7 33.3 30.0 26.7 26.7 23.3 23.3
Специфичност (%) 71.4 61.7 50.4 39.1 31.6 28.6 24.8 22.6 20.6

Таблица 19. Стойности на чувствителността и специфичността за РПЖ при различни горни граници на показателя PSAv.

Обсъждане.

Между отделните хистологични групи липсва статистически значима разлика между средните стойности на PSAv, като отделните стойности на t и p не надминават съответно 1.068 и 0.287. Въпреки, че много автори считат, че PSAv е показател с висока чувствителност по отношение на РПЖ [182, 185, 209], нашите резултати не потвърждават тези схващания. Освен това нашия експеримент потвърждава, че PSAv e твърде неточен показател. Разликата между две измервания за времеви интервал от 2 до 30 дни е средно 2.54 ± 0.73. Препоръчваната от повечето автори референтна граница за PSAv от 0.75 ng/ml/year e многократно по-ниска от разликата в две изследвания на tPSA за кратък времеви период. Възможна причина за голямата разлика в получените стойности е различната в някои от случаите клинична лаборатория, в която са проведени изследванията и съответно различните лабораторни методи, които са използвани. Това разбира се не може да бъде причина да считаме едната или другата от стойностите за по-точна. И при двете изследвания са спазени изискванията за адекватно вземане на кръвни проби: сутрешна кръв на гладно, без предхождащи трансректални манипулации през последните 5 дни, липса на прием на инхибитор на 5-алфа-1-редуктазата или антиандроген, както и без предхождащи оперативни интервенции или биопсии на простатната жлеза. Ето защо считаме, че стойностите на PSAv не са достоверни, дори и при спазване на всички изисквания за вземане на кръвни проби за изследване на tPSA.Te варират в рамките на няколко дни, дори и часове. В голяма част от пациентите, попадащи в ежедневната урологична практика различните предхождащи изследвания на tPSA са проведени в различни клинични лаборатории. Като прибавим колебанията на tPSA, дори в кратки времеви интервали става ясно, че PSAv не може да бъде от полза при определяне на това кои пациенти с по-висока вероятност ще бъдат с позитивна за РПЖ простатна биопсия. Ето защо ние считаме, че PSAv е с лимитирани възможности по отношение диагностиката на РПЖ и е практически трудно приложим в ежедневната урологична практика.

Въпреки обезсърчаващите резултати от нашето проучване изчисляването на показателя PSAv е със значима диагностична стойност по отношение на РПЖ със стойност на Зоната под кривата 0.574. Според указанията на ЕАУ е необходимо да бъде изследван последователно три пъти tPSA и най-ниската от трите стойности да бъде приета за изходна. Едва тогава PSAv може да бъде полезен маркер в диагностиката на РПЖ. В тази връзка нашите резултати потвърждават общоприетите схващания, че е необходимо неколкократно изследване на tPSA преди да бъде изчислена стойността на PSAv.

Неколкократните измервания tPSA, необходими за по-голяма диагностична достоверност на резултатите показват още веднъж, че показателят е трудно приложим в ежедневната урологична практика. Въпреки това изчисляването му по всички правила може да бъде полезен диагностичен маркер, тъй като при стойности под 0.40 ng/ml/year са установени едва 5 % от простатните карциноми в това проучване.

Изводи:

1.Показателят PSAv е трудно приложим в рутинната практика поради необходимостта от многократни изследвания на tPSA.

2. Вариацията на стойностите на tPSA в кратък времеви интервал трябва да се има предвид при интерпретацията на лабораторните резултати.

3. Стойност по-ниска от 0.40 ng/ml/year гарантира в повече от 95 % отсъсътвие на РПЖ при осъществяване на простатна биопсия.

IV.2.7. КОМПЛЕКСЕН PSA (cPSA)

На 70 от пациентите изследвахме cPSA, като при 12 от тях е доказан РПЖ. Средните аритметични стойности са 5.3229 ± 0.5238 и 8.4908 ± 1.6911 съответно за пациентите без малигнено заболяване и пациентите с РПЖ. Използвайки независим Т-тест установихме, че между двете изследвани групи съществува статистически значима разлика (t=2.298; p=0.025). Стойностите на cPSA са представени графично в Диаграма 27.

Диаграма 27. Разпределение на пациентите според стойностите на cPSA в зависимост от хистологичния резултат.

На същите пациенти изчислихме съотношение cPSA/tPSA където средните стойности при пациентите с РПЖ и пациентите без данни за малигнено заболяване са съответно 0.7742 ± 0.0318 и 0.6702 ± 0.0245. Между двете изследвани групи също е установена статистически значима разлика чрез независим Т-тест (t=2.592; p=0.015).

ROC – Анализът на cPSA показва висока диагностична надеждност на показателя по отношение на РПЖ със стойност на зоната под кривата – 0.779 (Диаграма 28). Над 50 % чувствителност и специфичност на показателя се наблюдават при горни граници на показателя съответно 6.59 ng/ml и 4.44 ng/ml.

Диаграма 28. ROC – Крива на показателя cPSA.

В Таблица 20 са представени стойностите на чувствителността и специфичността на показателя cPSA при различни горни граници.

Горна граница на cPSA 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00
Чувствителност(%) 100 81.8 63.6 45.5 27.3 18.2 18.2
Специфичност (%) 54.4 38.6 28.1 10.5 10.5 7.0 3.5

Таблица 20. Стойности на чувствителност и специфичност на cPSA при различни горни граници.

ROC – Анализът на изчисленото съотношение cPSA/tPSA също показва висока статистическа значимост със стойност на зоната под кривата – 0.720 (Диаграма 29). Над 50 % чувствителност и специфичност се отчита съответно при стойности на съотношението cPSA/tPSA съответно 0.76 и 0.68.

Диаграма 29. ROC – Крива за показателя съотношение cPSA/tPSA.

В Таблица 21 са представени стойностите на чувствителността и специфичността на показателя съотношение cPSA/tPSA при различни горни граници.

Горна граница на съотношеието cPSA/tPSA 0.56 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00
Чувствителност (%) 100 90.9 81.8 36.4 9.1 0.00
Специфичност (%) 70.2 66.7 49.1 19.3 5.3 3.5

Таблица 21. Чувствителност и специфичност на съотношението cPSA/tPSA при различни горни граници на показателя.

За да преценим, дали показателя, изчислен от нас на базата на съотношението между серумните нива на fPSA и cPSA би могъл да се използва като допълнителен диагностичен маркер за РПЖ, сравнихме средните му стойности при пациенти с РПЖ и пациенти с негативна за карцином простатна биопсия. Получените средни стойности съответно 0.18 ± 0.03 и 0.39 ± 0.04 за РПЖ и Бенигнена простатна тъкан се различават статистически значимо. Независимият Т-тест показва следните стойности: t=3.89; p=0.0001 (Диаграма 30).

Диаграма 30. Средни стойности на съотношението fPSA/cPSA при пациентите с и пациентите без данни за РПЖ от хистологичното изследване.

Изследването на този показател чрез ROC – Анализ показва ниска диагностична надеждност със стойност на зоната под кривата 0.209 (Диаграма 31).

Диаграма 31. Чувствителност и специфичност на показателя съотношение fPSA/cPSA по отношение на РПЖ.

Чувствителност 100 % се отчита при горна граница на показателя от 0.095. Не се наблюдават случаи с РПЖ при стойности на показателя над 0.47. Над 50 % чувствителност и специфичност на показателя се наблюдават при стойности по-високи съответно от 0.12 и 0.18.

Обсъждане.

Съществуват относително малко научни изследвания за ролята на cPSA, като самостоятелен показател в опортюнистичния скрининг за РПЖ. При проведено мултиинституционално проучване над хетрогенна група пациенти, Brawer et al. съобщават за статистически по-висока специфичност на cPSA по отношение на РПЖ, сравнен с tPSА и fPSA, както и спрямо съотношението fPSA/tPSA [87]. Тези данни вероятно се дължат на значително по-късия период на полуелиминиране на fPSA, сравнен с cPSA. Установено е също така, че fPSA е нестабилен ин витро, както и че стойността му варира в къс времеви период. Изследване над друга група пациенти не показва разлика в диагностичната стойност на fPSA и cPSA. Според авторите, тъй като tPSА представлява сума от fPSA и сPSА, нито един от показателите сам по себе си не може да има по-висока специфичност от останалите два. Ето защо най-висока е специфичността при определяне на tPSА и fPSA или cPSА. Нашите изследвания показват, че cPSA е показател с много висока чувствителност и специфичност по отношение на РПЖ. Дори изследван самостоятелно cPSA е със 100 % чувствителност за РПЖ при горна граница от 4.0 ng/ml. Също 100 % е чувствителността на показателя cPSA/tPSA при горна граница от 0.56. ROC – Анализите на покaзaтеля и съотношението му с tPSA показват изключителната му надеждност в диагностиката на РПЖ (зони под кривата съответно 0.779 и 0.720), дори при стойности на tPSA в „сивата зона” на туморния маркер. За сравнение с другите наши резултати от изследването на fPSA и съотношението fPSA/tPSA не се наблюдават стойности, над които чувствителността да бъде 100 %. Тази диагностична надеждност на показателя cPSA по всяка вероятност се дължи на различния лабораторен метод, използван за определянето му. Именно Директната Хемилуминесценция се счита за много по-точен метод от Имуноензимната Хемилуминесценция.

Малкото на брой проучвания, но доказващи, че cPSA е по-надежден маркер за РПЖ в сравнение с fPSA и техните съотношения с tPSA [87, 149, 198] съвпадат с нашите резултати, които също показват подобна зависимост. Ето защо ние считаме, че приоритетно е изследването на cPSA при леко завишен tPSA в сивата зона на показателя, спрямо изследването на fPSA. Така също показателя cPSA би могъл да се използва като самостоятелен маркер в опортюнистичния скрининг за РПЖ, предвид високата му чувствителност и специфичност. Въпреки това не всяка клинична лаборатория разполага с апаратура, позволяваща изследване на cPSA чрез метода Директна Хемилуминесценция.

Въпреки ниската диагностична надеждност на съотношението fPSA/cPSA се наблюдава значима статистическа разлика при сравнение на средните стойности на показателя при пациентите с и пациентите без РПЖ (t=3.89; p=0.0001). Също така липсват случаи на диагностициран РПЖ при стойности на съотношението fPSA/cPSA над 0.47. Освен това чувствителността на показателя е 100 % при стойности под 0.095.

Изводи:

1. Комплексният PSA е надежден лабораторен показател в диагностиката на РПЖ. Високата му диагностична ефективност се потвърждава от стойността на Зоната под кривата – 0.779.

2. Дори самостоятелното изследване на cPSA показва изключително висика диагностична надеждност по отношение на РПЖ с диагностична чувствителност 100 % при стойности над 4.00 ng/ml.

3. Изчисляването на съотношение cPSA/tPSA позволява също достигане на висока диагностична ефективност със стойност на Зоната под кривата – 0.720 и 100 % чувствитлност при стойности под 0.56.

4. Съотношението fPSA/cPSA не показва по-висока диагностична ефективност за РПЖ със стойност на Зоната под кривата – 0.209.

IV.2.8. СРАВНИТЕЛЕН АНАЛИЗ НА PSA – СВЪРЗАНИТЕ ПОКАЗАТЕЛИ

За да установим кой от PSA – свързаните показатели е с най-висока диагностична стойност за РПЖ използвахме ROC – Анализ за седем показатели, показали висока диагностична стойност (зона под кривата над 0.500), при пациенти с налични данни за всеки от тях. Данните от този анализ са представени в Таблица 22 и Диаграма 32.

ПОКАЗАТЕЛ ЗОНА ПОД КРИВАТА
cPSAdtz 0.766
PSAd 0.756
cPSA 0.752
PSAdtz 0.729
Съотношение cPSA/tPSA 0.712
tPSA 0.626
Съотношение fPSA/tPSA 0.223

Таблица 22. Стойности на зона под кривата за PSA-свързаните показатели.

Диаграма 32. ROC – Криви за PSA – свързаните показатели.

Обсъждане.

Сравнителният анализ за диагностичната надеждност на PSA-свързаните показатели показва, че плътностите както на cPSA, така също и на tPSA за преходната простатна зона и в по-ниска степен за тотален простатен обем са от най-съществено значение за диагностиката на РПЖ при пациенти без промени от ДРИ и с леко завишени стойности на tPSA (до 10.00 ng/ml). Съотношението fPSA/tPSA е с ниска дигностична достоверност и то може да бъде заместено от изследване на съотношение cPSA/tPSA.

Изводи:

1.Плътността на cPSA за преходната простатна зона е показателят с най-висока диагностична стойност за РПЖ.

2.Плътностите на cPSA и tPSA за прeходната простатна зона и за тоталния простатен обем са показатели с изключително висока диагностична надеждност по отношение на РПЖ и тяхното изчисляване е от решаващо значение за отлагане на простатната биопсия.

3.Съотношението fPSA/tPSA е с ниска диагностична стойност за РПЖ, поради което може да се замести от съотношение cPSA/tPSA, което е с много по-висока диагностична достоверност.

IV.2.9. ТРАНСРЕКТАЛНО УЛТРАЗВУКОВО ИЗСЛЕДВАНЕ

IV.2.9.1. ЕХОГЕННОСТ

Според ехогенността на простатните жлези пациентите са разпределени в две групи: пациенти с изоехогенни простати и пациенти с хетероехогенни простати. Разпределението им според хистологичния резултат е представено в Таблица 23.

Хистолгия РПЖ Бенигнена простатна тъкан Хронично възпаление Общо
Ехогенност брой % брой % брой % брой %
Изоехогенна 79 20.0 254 64.3 62 15.7 395 80.3
Хетероехогенна 42 43.3 29 29.9 26 26.8 97 19.7
Общо 121 24.6 283 57.5 88 17.9 492 100

Таблица 23. Разпределение на пациентите според хистологичния резултат и ехогенността на простатата от ТРУИ.

Сравнението на относителни дялове чрез тест на Фишър показва значими статистически разлики и при трите хистологични резултати (р<0.05).

Изключването от статистическата обработка на пациентите с промени от ДРИ, независимо от степента им, показва следните резултати: РПЖ е доказан в 16.5 % (53 от 322 пациенти) с изоехогенни простати и в 19.1 % (9 от 47 пациенти) с хетероехогенни простати. Прилагането на тест на Фишър за сравнение на относителни дялове не показва налична статистически значима разлика (р>0.05).

Обсъждане.

Хетероехогенността е основен критерий от ТРУИ, насочващ към диагнозата РПЖ. Нашите резултати също потвърждават тази теза. При 43.3 % от пациентите с хетероехогенни простати е доказан РПЖ, докато Бенигнена простатна тъкан се открива едва в 29.9 % от пациентите с хетероехогенни простатни жлези. Значимо по-висок е делът на пациентите с установен хроничен възпалителен процес и хетероехогенна простата. Всички тези резултати показват, че хетероехогенността се асоциира в най-висока степен с РПЖ, но също така е и характерен белег за хроничния възпалителен процес.

Хетероехогенността обаче е критерий, касаещ предимно палпируемия РПЖ, т.е. при пациенти с по-големи по обем тумори, което се потвърждава от факта, че изключването на пациентите с промени от ДРИ не води до статистически значима разлика в относителните дялове на РПЖ при пациенти с изоехогенни и пациенти с хетероехогенни простати, въпреки по-високия относителен дял на РПЖ при тези с хетероехогенни простати. Ето защо хетероехогенността е трудно приложим критерий при пациенти с повишени лабораторни показатели и липса на палпаторни данни за РПЖ.

Изводи:

1. Хетероехогенността е признак, касаещ предимно палпируемия и локално авансирал РПЖ.

2. Въпреки по-високия относителен дял на доказан РПЖ при пациенти с хетероехогенни простатни жлези, липсата на статистически значима разлика между тях показва, че хетероехогенността е показател с ниска диагностична ефективност при пациенти с непалпируем (локално ограничен туморен процес).

IV.2.9.2. ОБОСОБЕНИ СУСПЕКТНИ ЗА РПЖ УЧАСТЪЦИ

Според този критерий пациентите са разпределени в две групи: пациенти с или пациенти без обособени суспектни за туморен процес участъци. Разпределението им според хистологичния резултат по абсолютен брой и относителни дялове е представено в Таблица 24.

Хистологичен

Суспектни резултат

участъци

РПЖ Бенигнена простатна тъкан Хронично възпаление Общо
Брой % брой % брой % брой %
Налични суспектни участъци 36 58.1 16 25.8 10 16.1 62 11.9
Без суспектни участъци 91 19.9 288 62.9 79 17.2 458 88.1
Общо 127 24.4 304 58.5 89 17.1 520 100

Таблица 24. Разпределение на пациентите според хистологичния резултат и наличието на обособени суспектни за РПЖ участъци.

Сравнението на относителните дялове при пациентите с РПЖ в зависимост от наличието или липсата на обособени ехографски участъци показва значима статистическа разлика (t=7.81; р = 0.00001).

Изключването на пациентите с налични изменения от ДРИ, суспектни за РПЖ от статистическата обработка на информацията показва, че РПЖ е открит в 7 от 27 (25.9 %) пациенти с налични хипоехогенни участъци. При пациентите без ехографски суспектни участъци РПЖ е доказан в 61 от 369 (16.53 %) пациенти. Между двата относителни дяла липсва статистически значима разлика при сравнение с тест на Фишър (р>0.05).

Обсъждане:

Наличието на обособени суспектни за РПЖ участъци в простатната жлеза е показател, който силно корелира с диагнозата РПЖ. Ето защо подобни простатни участъци трябва задължително да бъдат допълнително пунктирани, най-малко два пъти. Според Gosselaar et al. при пациентите с обособени хипохетероехогенни простатни участъци РПЖ се доказва статистически значимо по-често. Въпреки това биопсичните цилиндри са положителни само в тези участъци едва при 3.5 % от пациентите. В повечето случаи се касае за по-голям по обем тумор и наличния хипоехогенен участък не изобразява цялата туморна формация [116]. Ниският процент на солитарно засягане от туморния процес на суспектните ехографски участъци според авторите не бива да бъде причина допълнителните пункции в съмнителните участъци да бъдат пропускани, извършвайки само схематична ТРПБ [116].

При включване в статистическата обработка на всички наши пациенти с налични или липсващи ехографски суспектни участъци, разликата между относителните дялове на открит РПЖ е сигнификантна със силна степен на статистическа значимост (р=0.00001). Изключването обаче на пациентите с промени от ДРИ показва липса на статистически значима разлика (р>0.05). Тези резултати по всяка вероятност се дължат на факта, че този ехографски белег до голяма степен се припокрива или е съпътстваща находка на промените от ДРИ, голяма част от които са признак за локално авансирал туморен процес.

Нашите резултати, макар и различаващи се от тези на цитираните автори са в подкрепа на направените от тях изводи.

Изводи:

1. Ехографски обособените участъци, представени като хетерохипоехогенни зони в простатата са находка която често може да бъде асоциирана с РПЖ.

2. Ехографски суспектни за РПЖ зони по-често са признак за локално разрастване на тумора и до голяма степен се припокриват или съпътстват изменения от ДРИ.

3. Въпреки ниската степен на доказване на РПЖ единствено от ехографски зони е необходимо тези зони да бъдат допълнително биопсирани, заедно със схематичната простатна ТРПБ.

IV.2.9.3. НАЛИЧИЕ НА КАЛЦИФИКАТИ

По този критерий пациентите са разпределени в две групи: пациенти с и пациенти без калцификати в простатната жлеза. Данните за абсолютния брой и относителния дял на тези групи според хистологичния резултат са представени в Таблица 25.

Хистологичен

резултат

Наличие на

Калцификати

РПЖ Бенигнена простатна тъкан Хронично възпаление Общо
Брой % брой % брой % брой %
С калцификати 19 22.1 34 39.5 33 38.4 86 18.6
Без калцификати 96 25.4 228 60.5 53 14.1 377 81.4
Общо 115 24.8 262 56.6 86 18.6 463 100

Таблица 25. Разпределение на пациентите според хистологичния резултат в зависимост от наличието или липсата на калцификати.

Тестът на Фишър за сравнение на относителни дялове не показва налични статистически значими разлики между пациентите с РПЖ при налични или липсващи калцификати (р>0.05). Съществува обаче статистически значима разлика между пациентите с Хроничен възпалителен процес, когато са налице калцификати (t=4.39; p=0.0001).

Oбсъждане:

Наличието на калцификати в простатната жлеза в повечето случаи се асоциира с хроничен възпалителен процес. Находката според повечето автори не може да се асоциира с РПЖ [88, 97, 121]. Нашите резултати също показват, че калцификатите в простатната жлеза може да бъдат асоциирани много по-често с хронично възпаление, отколкото с РПЖ. Този ехографски белег може да е съпътстваща находка при РПЖ с наличие на вторичен възпалителен процес, но не може да бъде ехографски белег, особено касаещ ранната диагноза на РПЖ.

Изводи:

1.Калцификатите са ехографски белег, който е типичен за Хроничния възпалителен процес.

2.Наличието на калцификати не се асоциира с РПЖ.

IV.2.9.4. ПРОСТАТЕН ОБЕМ

Чрез ТРУИ е измерен простатен обем при общо 556 пациенти. От тях 298 пациенти са с хистологичен резултат бенигнена простатна тъкан. Средният простатен обем при тях е 52.60 cm³(±1.90). РПЖ е доказан при 171 пациенти, като средният простатен обем за тази група пациенти е 50.55 cm³ (±2.24). Средната стойност на простатния обем при пациентите с хроничен възпалителен процес е 52.63 cm³ (± 3.12). Независимият Т-тест при сравнение на средните стойности на трите групи показва липса на статистически значими разлики помежду им (р>0.05) (Диаграма 33).

Диаграма 33. Средни стойности на простатния обем при трите групи пациенти.

Обсъждане:

Простатният обем сам по себе си не е величина, която може да характеризира РПЖ. Повечето автори се придържат към тезата, че РПЖ по-често може да се пропусне при пациенти с по-големи по обем простатни жлези [75, 80, 154]. Според някои автори е необходимо броят на биопсичните цилиндри да бъде съобразен с простатния обем [178, 186]. Ние считаме, че определянето на простатен обем самостоятелно няма диагностична стойност. Диагностичната ефективност се повишава при определяне на PSAd. Едва тогава определянето на простатен обем може да се отнесе към диагностиката на РПЖ.

Изводи:

1.Простатният обем не се асоциира с диагнозата РПЖ, освен ако не е изчислена стойността на PSAd.

2. За правилна интерпретация на хистологичния резултат е необходимо да бъде взет адекватен хистологичен материал с оптимален брой биопсични цилиндри в зависимост от простатния обем, за акуратна хистологична диагноза.

IV.2.9.5. ОБЕМ НА ПРЕХОДНАТА ЗОНА НА ПРОСТАТАТА

Обем на преходната простатна зона е измерен при общо 94 пациенти. При 20 от тях е доказан РПЖ. При 45 хистологичният резултат показва бенигнена простатна тъкан, а при 29 – хроничен възпалителен процес. Средната стойност на обема на преходната зона на простатата при пациентите с РПЖ е 20.08 cm³ (± 3.41). При пациентите с бенигнена простатна тъкан стойността е 33.09 cm³ (± 2.91), а при пациентите с хроничен възпалителен процес – 26.03 cm³ (± 3.31) (Диаграма 34).

Независимият Т-тест при сравняване на средните стойности на отделните групи пациенти показва налична статистически значима разлика единствено между пациентите с РПЖ и бенигнена простатна тъкан (t=2.906; p= 0.006).

Диаграма 34. Средни стойности на обема на преходната простатна зона сред трите групи пациенти.

Обсъждане:

Определянето на простатен обем на преходната зона е показател от изключително значение за диагностиката на РПЖ. Въпреки че измерването му не винаги е технически възможно предвид индивидуалните анатомични особености на пациентите. Стойността на обема, особено отнесен към стойността на tPSA до голяма степен може да предопредели хистологичната диагноза, а също така и да отложи във времето инициалната или повторна простатни биопсии [97, 159, 160, 200]. Съществува значима статистическа разлика в обема преходната простатна зона на пациентите с РПЖ и пациентите с бенигнена простатна тъкан. Ето защо ние считаме, че измерването на простатен обем на преходната зона е от съществено значение за диагностиката на РПЖ.

Изводи:

1. Наличието на статистически значима разлика в обемите на прходната простатна зона определя високата диагностична стойност на показателя.

2. Съчетаването на измерен обем за преходната простатна зона с измерен tPSA значително подобрява диагностиката на РПЖ.

IV.2.10. ПРОСТАТНА ТРПБ

IV.2.10.1. ТЕХНИКА НА БИОПСИЯТА

Според метода на вземане на биопсията сме разделили пациентите в три групи: ТРПБ на простатата под ултразвуков контрол, дигитално насочена ТРПБ и комбинирана техника. Данните са представени в Таблица 26.

Хистологичен

резултат

Биопсична

Техника

РПЖ Бенигнена простатна тъкан Хронично възпаление Общо
брой % брой % брой % брой %
ТРУИ – насочена 156 28.6 309 56.7 80 14.7 545 90.4
Дигитално насочена 19 67.9 7 25.0 2 7.1 28 4.8
Комбинирана 15 53.6 6 21.4 7 25.0 28 4.8
Общо 190 31.5 322 53.4 89 15.1 603 100

Таблица 26. Разпределение на пациентите според хистологичния резултат в зависимост от приложената биопсична техника.

При изключване на пациентите с локално авансирал туморен процес, както и пациентите без промени от ДРИ получихме резултати, представени в Таблица 27.

Хистологичен

резултат

Биопсична

Техника

РПЖ Бенигнена простатна тъкан Хронично възпаление Общо
брой % Брой % брой % брой %
ТРУИ –насочена 43 45.3 42 44.2 10 10.5 95 66.4
Дигитално насочена 11 55.0 7 35.0 2 10.0 20 14.0
Комбинирана 15 55.6 6 22.2 6 22.2 27 19.6
Общо 69 48.3 55 38.5 18 13.2 143 100

Таблица 27. Разпределение на пациентите със суспектни за РПЖ промени от ДРИ според хистологичния резултат и вида на приложената биопсична техника.

Сравнението на относителните дялове на РПЖ сред трите различни техники показва статистически значими разлики между пациентите с ТРПБ под ултразвуков контрол и останалите две групи (р < 0.05), като двете техники с дигитално насочване реализират по-висока успеваемостпо отношение на доказването на РПЖ.

Изключването на пациентите с локално авансирал процес и пациентите без промени от ДРИ и повторното сравнение на относителните дялове не показва налична статистически значима разлика помежду им (р > 0.05).

Обсъждане:

Дигитално насочената простатна ТРПБ, както и комбинираната биопсична техника разбира се касаят пациентите с налични палпаторни изменения в жлезата. И докато за доказване на РПЖ у пациенти с локално авансирал туморен процес е без значение каква биопсична техника ще бъде използвана, то за пациентите с минимални и умерено изразени промени от ДРИ би следвало да се прилага комбинирания метод за вземане на биопсичен материал. Въпреки, че липсва статистически значима разлика между относителните дялове на доказан РПЖ при комбинирана и само ултразвуково насочена ТРПБ, процентът на РПЖ при комбинираната техника е 55.6, докато този на стандартната техника е 45.3 (разлика над 10 %). Вероятна причина за липсата на статистически значима разлика между двете групи е малкия брой пациенти, биопсирани чрез комбинирана методика. Необходими са проучвания върху по-големи групи пациенти за установяване на статистически значима връзка между използването на комбинирана биопсична техника и повишено откриване на РПЖ.

Според Chiang et al. приложението на комбинирана биопсична техника при пациенти с палпируеми участъци в простатата, суспектни за РПЖ, подобрява откриваемосттана РПЖ. Те установяват РПЖ в 37.9 % от пациентите само с дигитално насочена ТРПБ, в 39.9 % от пациентите със схематична ТРПБ под ултразвуков контрол и в 44.6 % от пациентите с комбинирана биопсична техника [97].

Изводи:

1. Комбинираната биопсична техника показва най-добри резултати по отношение откриваемостта на РПЖ при пациенти с палпируеми простатни участъци, суспектни за РПЖ.

2. Биопсичната техника не е от значение при локално авансирал туморен процес.

3. Ултразвуково насочената ТРПБ по схема е метод на избор при пациенти без палпируеми участъци от простатата, суспектни за РПЖ.

IV.2.10.2. БРОЙ НА ВЗЕТИТЕ ИГЛЕНИ БИОПСИЧНИ ЦИЛИНДРИ

Средният брой на взетите иглени биопсични цилиндри е 7.86 ± 0.065. При пациентите с РПЖ средният брой на пункциите е 8.04 ± 0.181. Средният брой пункции при пациентите с Бенигнена простатна тъкан е 7.79 ± 0.077, а при пациентите с Хроничен възпалителен процес 8.09 ± 0.181. Сравняването на тези стойности чрез незвисим Т-тест не показва статистически значими разлики (р > 0.05). Според броя на взетите иглени биопсични цилиндри разделихме пациентите в три групи: пациенти с 6 иглени биопсични цилиндри, пациенти с осем цилиндри и пациенти с десет и повече биопсични цилиндри. От статистическата обработка на информацията са изключени пациентите с промени от ДРИ, както и пациентите с tPSA над 100 ng/ml. Относителният дял на РПЖ при пациентите със секстантна ТРПБ е 13.4 %. При пациентите с октантна ТРПБ относителният дял на РПЖ се повишава до 17.3 % и достига 21.5 % при пациентите с десет и повече иглени биопсични цилиндри. Сравнението на относителните дялове на РПЖ при трите групи пациенти не показва налични статистически значими разлики, но е налице устойчива тенденция за увеличаване на относителния дял на диагностициран РПЖ с увеличаване броя на взетите биопсични цилиндри (Диаграма 34).

Диаграма 34. Относителни дялове на диагностициран РПЖ според броя на взетите биопсични цилиндри.

Обсъждане:

Оптималният брой на простатните биопсични цилиндри е дискутабилна част от диагностиката на РПЖ при пациенти без палпаторни данни, суспектни за РПЖ. Според съвременните указания на ЕАУ се препоръчва латерално насочена простатна ТРПБ с поне шест биопсични цилиндри, като по възможност да се прилага 10-точкова ТРПБ. Въпреки, че нашите резултати не показват наличие на статистически значима разлика между отделните групи пациенти с различен брой иглени биопсични цилиндри, налице е устойчива тенденция на повишаване процента на диагностициран РПЖ с увеличаване броя на биопсичните цилиндри. Ето защо ние считаме, че 10-точковата ТРПБ трябва да е предпочитаната биопсична схема, дори и за инициална простатна биопсия при пациенти без съмнителни данни за РПЖ от ДРИ.

В свое изследване Remzi et al. разглеждат темата за оптималния брой биопсични цилиндри, базиран на тоталния простатен обем и възрастта на пациента (Таблица 3) [178]. На базата на тези данни и нашите резултати считаме, че секстантна ТРПБ може да се използва само при простатни жлези с обем по-малък от 30 cm³, a октантна ТРПБ – при простатен обем до 40 cm³. При простатни жлези с обем по-голям от 40 cm³ би следвало да се извърши поне 10-точкова простатна ТРПБ. Според Remzi et al. по-младите пациенти трябва да се биопсират с повече на брой простатни пункции [178].

За да анализират вариабилността в откриването на РПЖ с различни биопсични схеми Presti et al. провеждат мултицентрично ретроспективно проучване върху 2299 пациенти, биопсирани за пръв път, на които е приложена схема с 12 пункции. РПЖ е диагностициран при 44 % от всички пациенти. Изхождайки от тези данни и приемайки, че честотата на откриване на РПЖ с 12-точковия метод е 100%, може да се отбележи, че стандартната секстантна ТРПБ пропуска 22% от карциномите, латерално насочената секстантна ТРПБ – 17%, 8-точковата – 8%, а оптималната 10-точкова – само 4% [175].

Изводи:

1.Въпреки, че липсва статистически значима разлика между относителните дялове на доказан РПЖ с различни биопсични схеми, е налице устойчива тенденция за повишаване честотата на диагностициран РПЖ с повишаване броя на взетите биопсични цилиндри.

2. Десет-точковата ТРПБ е оптималната биопсична схема при пациенти с простатен обем над 40 cm³ и възраст под 70 години.

IV.2.10.3. ТОПИКА НА ПРОСТАТНИТЕ ПУНКЦИИ

Сред пациентите, на които предварително е обозначена топиката на простатните пункции изчислихме относителните дялове на позитивните за РПЖ иглени биопсични цилиндри на пациентите, при които е доказан РПЖ. Данните са представени в Таблица 28. Средният брой на позитивните за РПЖ цилиндри е 3.59 ± 0.37.

Топика на простатните пункции Общ брой Брой позитивни за РПЖ цилиндри Относителен дял
Десен апекс латерално 157 84 53.5
Ляв апекс латерално 157 97 61.8
Средна част десен лоб латерално 159 97 61.0
Средна част ляв лоб латерално 160 104 65.0
База десен лоб латерално 138 57 41.3
База ляв лоб латерално 136 55 40.4
Десен апекс медиално 52 6 11.5
Ляв апекс медиално 51 9 17.6
Средна част десен лоб медиално 66 16 24.2
Средна част ляв лоб медиално 64 19 29.7
База десен лоб медиално 49 3 6.1
База ляв лоб медиално 50 6 12.0

Таблица 28. Топика на позитивните за РПЖ простатни биопсични цилиндри.

Топиката на позитивните за РПЖ простатни биопсични цилиндри в проценти е представена схематично в Схема 5.

6.1 %

41.3 %

61.0 %

24.2 %

53.5 %

11.5 %

40.4 %

12.0 %

Схема 5. Топика на позитивните за РПЖ простатни цилиндри по проценти.

Обсъждане:

Получените резултати ясно показват, че някои зони на простатната жлеза са с по-висок риск, в тях да се развие РПЖ. Така например латералните зони са с по-висок риск от развитие на РПЖ от медиалните. Също така с най-нисък процент на позитивни биопсични цилиндри са базалните биопсични пункции и по-специално медиалните базални цилиндри. Ние считаме, че трите латерално насочени пункции двустранно са задължителни, като след тях са срединните медиални, апикалните медиални и едва накрая базалните медиални биопсични цилиндри. Ето защо считаме за уместно извършване на 12-точкова ТРПБ, която може да се замести от модифицирана 10-точкова ТРПБ с пропускане на базалните медиални пункции. Октантната ТРПБ би следвало да се извърши с по три латерално насочени пункции и по една парасагитална срединна пункция за всеки простатен дял. Описаните от нас резултати и предложения за извършжане на простатна ТРПБ се потвърждават от резултатите на Presti et al., също доказващи, че медиалните базални и апикални пункции са с най-нисък процент на диагностициран РПЖ [175]

Изводи:

1. Трите латерално насочени пункции са задължителни при извършване на схематична простатна ТРПБ.

2. Медиалните базални пункции, следвани от медиалните апикални пункции са с най-нисък процент на доказан РПЖ и при решение за редукция на броя на простатните пункции би следвало точно те да се пропуснат.

IV.2.10.3. ПОВТОРНИ БИОПСИИ НА ПРОСТАТАТА

Две и повече трансректални биопсии на простатата са извършени при общо 119 пациенти. При 36 пациенти са извършени три простатни биопсии, при 8 пациенти – 4, а при двама пациенти – пет поредни биопсии. При 17 пациенти е извършена TУРП след поне 2 негативни за РПЖ простатни биопсии.

С втората по ред простатна ТРПБ, РПЖ е доказан при 20 от 119 пациенти (16.8 %). При двама от 36 пациенти (5.55 %) с три поредни трансректални биопсии е доказан РПЖ. Не установен РПЖ при пациентите с 4 и 5 поредни простатни биопсии. Чрез хистологично изследване на отстранената простатна тъкан от ТУРП, РПЖ е доказан при трима от 17 пациенти (17.6 %). Сравнението на относителните дялове на доказан РПЖ при пациентите с две и пациентите с три простатни биопсии показва налична статистически значима разлика помежду им (t=2.18; p < 0.05). Съществува също така и статистически значима разлика между относителните дялове на доказан РПЖ при пациентите с три простатни биопсии и пациентите с ТУРП (t=2.06; p < 0.05). Не е установена статистически значима разлика между относителните дялове на РПЖ при пациентите с две простатни биопсии и тези с ТУРП (t=0.658; p > 0.05).

Средната стойност на tPSA при пациентите с диагностициран РПЖ след втората простатна ТРПБ е 9.31 ng/ml (± 1.342), а на тези с негативна за РПЖ простатна ТРПБ – 6.70 ng/ml (± 0.784). Сравняването на средните стойности на tPSA между тези пациенти показва налична статистически значима разлика (t=1.987; p=0.049).

Сравнението на средните стойности на tPSA при пациентите с позитивна и негативна за РПЖ простатна ТРПБ след третата по ред биопсия на простатата не показва статистически значима разлика (t=0.612; p=6.015).

Не е установена статистически значима разлика между средните стойности на показателя PSAd на пациентите с негативна и позитивна за РПЖ простатна ТРПБ (t=0.768; p=0.444).

Сравнението на средните стойности на показателя PSAv между пациентите с негативна и позитивна за РПЖ простатна ТРПБ също не показва статистически значими разлики (t=0.266; p=0.794).

По показателя време между отделните биопсии не е установена статистически значима разлика (t=0.655; p=0.519), въпреки по-високите средни стойности при пациентите с РПЖ (24.65 месеца), спрямо пациентите с негативна простатна ТРПБ (20.00 месеца).

Обсъждане:

Повторните простатни биопсии представляват сериозен диагностичен проблем. Преди да се обсъди решението за повторна простатна биопсия е изключително важно да се отговори на въпроса, дали инициалната простатна биопсия е извършена адекватно. Според нашите резултати повторна биопсия на простатата би следвало да се извърши при негативна инициална биопсия и персистиращо съмнение за РПЖ поради завишени стойности на tPSA и/или налични палпаторно суспектни за РПЖ участъци. Въпросът за оптималния брой простатни пункции за повторната биопсия все още остава отворен [82]. Ние считаме, че тази биопсия трябва да се извърши по всички описани до сега правила, но също така да се вземат по един допълнителен биопсичен цилиндър от всеки дял. Множество автори препоръчват вземане на допълнителни биопсични цилиндри от преходната простатна зона и предния апекс на простатата. Докато вземането на хистологичен материал от преходната простатна зона е технически лесно осъществимо, биопсията на предния простатен апекс чрез трансректален достъп не винаги е възможно. В някои случаи се налага трансперинеален достъп за вземане на материал от предния апекс, което изисква наличен опит от уролога за извършване на тази манипулация. Въпреки това ние считаме, че допълнителните пункции на преходна зона и преден простатен апекс трябва да са здължителна част от повторната простатна биопсия.

Поради ниският процент на доказан РПЖ след втората поредна простатна биопсия считаме, че последващите биопсии няма да доведат до повишено откриване на РПЖ, а рискът от усложнения нараства. Ето защо след втора по ред негативна за РПЖ простатна биопсия би следвало да се обмисли ТУРП или отворена аденомектомия, хистологичния материал от които да докаже или отхвърли диагнозата РПЖ. Разбира се тези оперативни интервенции трябва да се извършат само при наличие на СДПП и умерено или силно завишен IPSS. При липса на СДПП в съображение влизат ЯМР, както и генни изследвания (PCA3 gene). Тяхната цена обаче все още е твърде висока, поради което трябва да се прилагат само при строги показания.

Липсата на статистически значима разлика по показателя време между отделните биопсии между пациентите с доказан РПЖ и пациентите с негативна за РПЖ биопсия показва, че повторна простатна биопсия не трябва да се извършва преди изтичане на две години от инициалната простатна биопсия, освен ако не е налице бърза динамика в PSA – свързаните показатели.

Изводи:

1.Процентът на доказан РПЖ след втората по ред простатна биопсия е нисък, поради което считаме за по-удачно извършвнето на ТУРП или отворена аденомектомия, особено при налични СДПП.

2. Щателното определяне на PSA - свързаните показатели е от особено значение при обмислянето на повторна простатна биопсия.

3. Повторните простатни биопсии трябва да се извършат с най-малко 10 стандартни пункции и по две допълнителни пункции (преходна зона и преден простатен апекс) за всеки простатен дял, т.е. най-малко 14 пункции.

4. Повторната простатна биопсия не бива да се извършва по-рано от 2 години след инициалната биопсия, освен ако не е налице стремително покачване на tPSA.

IV.3. АЛГОРИТЪМ ЗА МАСОВ И ОПОРТЮНИСТИЧЕН СКРИНИНГ НА РПЖ (Схема 6)

Масовият скрининг за РПЖ в съвременните условия се базира на изследването на tPSA и ДРИ. Според указанията на ЕАУ масовият и опортюнистичен скрининг за РПЖ започва на 50-годишна възраст и завършва на 80-годишна възраст. Както горната, така и долната възрастови граници не са абсолютни. Така например опортюнистичният скрининг за РПЖ може да започне на 40-годишна възраст при високо рискови пациенти (пациенти с роднини от първа линия, диагностицирани с РПЖ). Също така условна е горната възрастова граница за участие в масов и опортюнистичен скрининг на РПЖ. В пълна сила важи твърдението, че масовият и опортюнистичен скрининг за РПЖ трябва да обхваща пациенти, при които има налична 10-годишна очаквана преживяемост, т.е. трябва внимателно да се прецени коморбидността на пациента.

Стандартният опортюнистичен скрининг стартира с базисно изследване на tPSA. При стойности над референтните (4.00 ng/ml за пациенти над 50-годишна възраст и 2.5 ng/ml за пациенти под 50-годишна възраст) се прпоръчва повторно изследване на tPSA. При повторно завишени стойности се препоръчва консултация с уролог и ДРИ. При нормално ДРИ и tPSA под 10 ng/ml се препоръчва изследване на съотношение fPSA/tPSA или cPSA самостоятелно, а в най-добрия случай - съотношение cPSA/tPSA. При абнормни резултати се прминава към ТРУИ, а при референтни стойности (cPSA под 4.0 ng/ml или съотношение fPSA/tPSA над 0.30) – към изчаквателно поведение. Чрез измерване на трансректален простатен обем се изчислява стойността на PSAd и по възможност PSAdtz. При наличие на хетероехогенност или хипохетероехогенни участъци се преминава към простатна биопсия. При липса на такива участъци и PSAdtz под 0.30 и/или PSAd под 0.10 също се приема изчаквателно поведение. Във всички останали случаи се препоръчва множествена простатна биопсия под ултразвуков контрол (Схема 6).

СХЕМА 6. АЛГОРИТЪМ ЗА ПРОВЕЖДАНЕ НА МАСОВ И ОПОРТЮНИСТИЧЕН СКРИНИНГ ЗА РПЖ.

VI.4. АЛГОРИТЪМ ЗА ПРОВЕЖДАНЕ НА ИНИЦИАЛНА ПРОСТАТНА БИОПСИЯ

След поставяне на индикациите за простатна биопсия се пристъпва към подготовка за извърщване на простатна биопсия. Подготовката включва очистване от чревното съдържимо, антибиотична терапия (предимство за флуорхинолон), започваща два дни преди биопсията и продължаваща още три дни след нея. При пациенти с риск от развитие на ендокардит се препоръчва левофлоксацин. Необходимо условие е спиране на антикоагулантите и преминаване на нискомолекулен хепарин до достигане на INR под 1.5. Едва след като са изпълнени тези условия може да се премине към простатна биопсия. При наличие на палпаторни данни за локално авансирал процес и стойност на tPSA над 50.0 ng/ml може да се извърши насочена простатна биопсия. Във всички останали случаи се препоръчва биопсия по схема. Броят на иглените простатни биопсични цилиндри се определя от простатния обем. Така при пациенти с простатен обем по-малък от 30 cm³ са необходими най-малко 6 пункции, при простатен обем от 30 до 50 cm³ - най-малко 8 пункции, а при пациенти с простатен обем над 50 cm³ - най-малко 10 пункции. При наличие на суспектни участъци от ДРИ се вземат по два допълнителни, дигитално насочени биопсични цилиндъра от суспектните участъци в началото на биопсията. При наличие на суспектни от ТРУИ участъци се вземат по два допълнителни биопсични цилиндъра от тези участъци, също в началото на биопсията. След извършване на така описаните биопсии според хистологичния резултат се определя последващото клинично поведение. При хистологичен резултат, показващ преканцероза (ПИН или атипична дребноацинарна пролиферация) се препоръчва повторна биопсия след 6 месеца. При резултат, показващ наличие на хронична възпалителна инфилтрация е небходимо проследяване на стойностите на tPSA, като 15 дни преди изследването е необходимо да стартира продължителен антибиотичен курс с флуорхинолони за 15 дни. Препоръчва се успоредно изследване на PSA-свързаните показатели. При референтни стойности повторна биопсия се препоръчва не по-рано от две години след първата биопсия. При повторно завишени стойности се препоръчва простатна биопсия по утвърдена схема.

СХЕМА 7. АЛГОРИТЪМ ЗА ИЗВЪРШВАНЕ НА ИНИЦИАЛНА БИОПСИЯ.

VI.5. АЛГОРИТЪМ ЗА ПРОВЕЖДАНЕ НА ПОВТОРНИ ПРОСТАТНИ БИОПСИИ.

Преди преценката за извършване на повторна простатна биопсия лекарят трябва да си отговори на един основен въпрос – дали инициалната простатна биопсия е извършена адекватно, т.е. дали е взет правилно и в достатъчен брой биопсични цилиндри хистологичен материал. Провеждането на повторните простатни биопсии до голяма степен зависи от хистологичния резултат, получен от инициалната биопсия. При хистологичен резултат, показващ преканцероза (Високостепенна ПИН, атипична дребноацинарна пролиферация) се препоръчва повторна биопсия след 6 месеца. При резултат показващ бенигнена простатна тъкан повторна биопсия се препоръчва най-рано след две години, ако са изпълнени следните условия: 1. PSAv под 1.00 ng/ml/year; 2. Липса на суспектна за РПЖ палпаторна находка и PSA под 20 ng/ml. При PSAd под 0.10 ng/ml/cm³ и/или PSAdtz под 0.30 ng/ml/cm³, както и при cPSA под 4.0 ng/ml, повторна биопсия не се препоръчва до повишаване на тези стойности. При съотношение fPSA/tPSA над 0.30, повторна биопсия не се препоръчва до понижаване на тези резултати. Наличието на хронична възпалителна инфилтрация от инициалната простатна биопсия е показание за последващ антибиотичен курс за 15 дни, след което да се изследва отново tPSA и да се осъществи преоценка на PSA-свързаните показатели. При налични показания за извършване на повторна простатна биопсия е необходимо тя да е разширена - поне 2 пункции повече от инициалната; т.е. най-малко 8. Препоръчително е да се вземат по два биопсични цилиндъра от преходната простатна зона и два цилиндъра от предния простатен апекс. При последващ негативен резултат и налични СДПП и/или относителни показания за оперативно лечение на ДПХ, в съображение трябва да влиза извършване на ТУРП или отворена аденомектомия, изследването на хистологичния материал от които да докаже категорично или да отхвърли РПЖ. При липса на СДПП се провежда проследяване на PSA-свързаните показатели, както и провеждане на генни изследвания (PCA3 gene) и ЯМР.

СХЕМА 8. АЛГОРИТЪМ ЗА ПРОВЕЖДАНЕ НА ПОВТОРНИ ПРОСТАТНИ БИОПСИИ.

ОБОБЩЕНИЕ

РПЖ е второто по честота раково заболяване в световен мащаб, а в повечето развити държави заема водещо място в структурата на онкологичната заболеваемост. Напредналата възраст е основен рисков фактор за развитието му и не е изненадващ фактът, че именно в развитите държави, където продължителността на живота е по-дълга, тази неоплазия заема първото място по заболеваемост. Друг съществен фактор, водещ до по-високата му честота е масовият и опортюнистичен скрининг, основаващ се на tPSA. Тези данни определят безспорната епидемиологична значимост на РПЖ. Стандартният скриниг за РПЖ, базиран на PSA обхваща пациенти на възраст 50-80 години и включва ежегодно изследване на tPSA и ДРИ. Липсата на адекватен скрининг за РПЖ в България до 2011 година е основна причина да проведем сравнително проучване между групи български и германски пациенти и да оценим разликите в диагностиката на РПЖ между двете държави..

Относителните дялове на диагностициран РПЖ сред германските и българските пациенти са съответно 21.90 % и 38.60 %, между които е установена значима статистическа разлика. Имайки предвид, че заболеваемостта от РПЖ в Германия е приблизително четири пъти по-висока от тази в България (82.7/100000 спрямо 21.9/100000) е видно, че в Германия се осъществяват много по-често негативни за рак биопсии, отколкото в България. Основна причина за тези резултати са липсата на масов или опортюнистичен скрининг за РПЖ в България, което означава, че случаите с диагностициран карцином у нас са предимно за сметка на авансиралите туморни процеси, докато тези в Германия са предимно локализирани. За да се извърши реална оценка на диагностиката в България и Германия е необходимо да се сравнят идентични групи пациенти, подбрани по основните признаци за локализиран РПЖ: липса на палпаторна находка от ДРИ и леко завишени стойности на общ серумен PSA (до 10.00 ng/ml). След сравняване на 129 български и 213 германски пациенти, отговарящи на зададените от нас критерии не се установи статистически значима разлика. Това сравнение показва, че диагностиката за РПЖ в Германия и България не се различава съществено сред пациенти, които провеждат масов скрининг за това заболяване. Въпреки това сред германските пациенти РПЖ е открит в 15%, а сред българските – в 9%. Тази разлика, макар и статистически незначима вероятно се дължи на по-големия брой взети иглени биопсични цилиндри при германските пациенти (средно 8.28), сравнено с българските (средно 7.58).

ДРИ е основен диагностичен метод за РПЖ. Чувствителността и специфичността му обаче са твърде вариабилни според различните автори. Ето защо ние разделихме пациентите в различни групи в зависимост от степените на изменение в простатната жлеза. ДРИ е диагностичен способ с различна чувствителност в зависимост от степента на простатните промени. Висока е чувствителността на изследването – РПЖ е доказан в 64.91 % при пациентите със суспектна находка от ДРИ, т.е. позитивната предиктивна стойност на ДРИ е 64.91. При пациентите, без промени в простатата, РПЖ е доказан в 18.52 %, което показва, че на тези пациенти РПЖ би бил пропуснат ако не е изследван tPSA, т.е. негативната предиктивна стойност на ДРИ е 18.52. При направената литературна справка не беше открито изследване, касаещо специфичността и чувствителността на ДРИ в зависимост от степента на изменение [116]. Не беще открито и изследване, разглеждащо пациентите по групи в зависимост от находката от ДРИ. Така от получените резултати може да се обобщи, че колкото по-силно са изразени измененията в простатната жлеза от ДРИ, толкова по-висок е процентът на хистологично верифициран РПЖ. Ето защо чувствителността на ДРИ е в пряка зависимост от степента на изменение на простатната жлеза. Големината на простатната жлеза е съществен признак от ДРИ, с висока практическа стойност, най-вече за определяне на терапевтичното поведение по отношение на СДПП. Различни са становищата на авторите по отношение доказването на РПЖ в различни по големина простати. Повечето автори се придържат към тезата, че в големите по обем простати по-често може да бъде пропуснат РПЖ пoради по-малката вероятност биопсичната игла да премине през малко по обем туморно огнище [145, 206]. Според нашите резултати най-висок е относителният дял на доказан РПЖ в умерено увеличените простатни жлези, но не съществува статистически значима разлика между отделните групи пациенти. За избягване на пропускането на РПЖ е необходимо разширяване на биопсичната схема при нарастване на простатния обем. Все пак в съвременните условия определянето на големината на простатната жлеза е само с ориентировъчна цел, поради субективността на изследването. ТРУИ и трансабдоминалната ехография са много по-точни методи за определяне на простатен обем.

Повишаването на tPSA до голяма степен зависи от хистологичния резултат. От получените данни, пациентите с РПЖ имат най-високи средни стойности на tPSA. Със статистически значимо по-ниски средни стойности от тях са пациентите с хроничен възпалителен процес, а най-ниски – средните стойности на пациентите с бенигнена простатна тъкан. Съществуват изследвания, доказващи, че хроничния възпалителен процес на простатата води също до повишаване на tPSA. Хроничната възпалителна инфилтрация в препаратите от ТРПБ в повечето случаи е случайна патоморфологична находка при пациенти с безсимптомно протичащо хронично възпаление. Необходима е продължителна антибиотична терапия при пациенти с хистологични данни за възпаление, независимо от клиничната изява при тях. С тази терапия се счита, че стойностите на tPSA намаляват, а в някои случаи може да достигнат до референтни, което от своя страна да предпази пациентите от ненужни повторни биопсии на простатата.

Устойчива тенденция за повишаване относителния дял на диагностициран РПЖ се наблюдава с нарастване стойностите на tPSA, достигайки 100 % при пациенти с резултат над 100 ng/ml.

От прдствените от нас данни прави впечатление, че процентът на диагностициран РПЖ сред пациентите със стойности на tPSA в интервалите 4.00-10.00 ng/ml и 10.00-20.00 ng/ml са доста близки – съответно 22.64 % и 20.00 %. Тези данни показват, че за горна граница на „сивата зона” на tPSA би могла да бъде приета и стойността 20 ng/ml. Нещо повече, при пациентите със стойности на tPSA под горната референтна граница (4 ng/ml), РПЖ е доказан в 15.58 % - стойност по-ниска, но близка до тази на пациентите със стойности на tPSA в интервала 4.00-20.00 ng/ml. Сравняването на относителните дялове на РПЖ, сред пациентите с tPSA в референтни граници и тези с tPSA в “сивата зона” показва липса на статистически значима разлика между тях (t=0.94; p>0.05).

При изключване на пациентите с палпаторна находка от ДРИ, насочваща към РПЖ и tPSA в референтни граници, а също така и тези, при които е доказан РПЖ след повторна простатна биопсия при последващо завишаване на tPSA, процентът на доказан РПЖ намалява до 12.82. Тези стойности показват, че голяма част от туморите на простатата се пропускат при референтни стойности на tPSA и нормална находка от ДРИ, тъй като липсват показания за простатна биопсия. От получените данни става ясно, че специфичността на tPSA е ниска.

Всички тези данни показват, че tPSA е с ниска чувствителност и специфичност при стойности под 20 ng/ml. Ето защо пациенти с леко и умерено завишен tPSA представляват сериозен диагностичен проблем за съвременната урологична практика, като често на такива пациенти се извършват по няколко серии от биопсии с ниска успеваемост по отношение доказването на РПЖ. Въпреки това, честотата на доказан РПЖ при тези пациенти е по-висока от 20 %, което е основателна причина за активен стремеж към търсене на РПЖ.

ROC – Анализът показва, че стойностите на чувствителността и специфичността при tPSA под 4.00 ng/ml са пренебрежимо ниски, резултати, които коренно се различават от получените от нас стойности чрез други статистически методи. Стойностите на чувствителността и специфичността достигат над 50 % при tPSA съответно над 10.54 и 7.48 ng/ml – резултати, показващи, че стойности на tPSA в сивата зона на показателя са изключително трудни за клинична интерпретация поради факта, че относителния дял на доказан РПЖ е под 20 %. Все пак стойности на tPSA над 20.00 ng/ml показват много висока чувствителност и специфичност и при тези пациенти диагностичните трудности по отношение на РПЖ се наблюдават значително по-рядко.

Според препоръките на ЕАУ, fPSA и съотношението му с tPSA е маркер, който е уместно да бъде изследван при пациенти със серумни нива на tPSA в сивата зона. Според нашите резултати fPSA сам по себе си няма диагностична стойност по отношение на РПЖ, тъй като липсва статистически значима разлика в средните му стойности в сравнение с пациентите с бенигнена простатна тъкан или тези с хроничен възпалителен процес (р>0.05). Oтносителният дял на пациентите, диагностицирани с РПЖ намалява с увеличаване съотношението fPSA/tPSA. При пациентите със съотношение на fPSA/tPSA под 0.10, РПЖ е открит в 33.33 % от случаите, а при пациентите със съотношение над 0.25, този относителен дял е 14.63. В подобно проучване Catalona et al. откриват РПЖ в 56 % от пациентите със съотношение fPSA/tPSA под 0.10 и едва в 8 % от пациентите със съотношение fPSA/tPSA над 0.25 [92]. Тези резултати показват значително по-високи специфичност и чувствителност на съотношението fPSA/tPSA, сравнени с нашите. Ние считаме, че съотношението fPSA/tPSA е уместно да се изследва при пациенти с умерено завишени стойности на tPSA. Въпреки не високата чувствителност на метода, стойности на показателя над 0.30 биха могли да отложат във времето извършването на простатна биопсия. Освен това стойности под 0.10 са предиктор за позитивна простатна биопсия в 1/3 от случаите, което е адекватна причина за активно търсене на РПЖ при такива пациенти. Стойности обаче в границите 0.10 – 0.30 са изключително трудни за клинична интерпретация. Тези данни показват, че диагностичният тест fPSA/tPSA е надежден, но под внимание трябва да се вземат и другите PSA – свързани показатели.

PSAd е показател с висока диагностична стойност по отношение на РПЖ. Според повечето автори и препоръките на ЕАУ за референтна граница се приема стойност под 0.15 ng/ml/cm³ [156, 167, 191]. От направената от нас литературна справка установихме, че стойностите на PSAd при пациентите с негативна за РПЖ простатна биопсия варират значително при различните автори и те са в границите 0.08 – 0.21 ng/ml/cm³. За сравнение нашия резултат при пациентите с негативна за РПЖ простатна биопсия е 0.2019, който е съпоставим с резултатите на цитираните автори [84, 85, 156, 167, 183]. При пациентите с РПЖ стойностите варират от 0.21 до 0.39 ng/ml/cm³. Отново нашият резултат (0.3976) е близък до тези на цитираните автори. Според получените от нас резултати референтната стойност от 0.15 ng/ml/cm³, предложена от повечето автори би могла да се приеме при стойности на tPSA под 10.0 ng/ml. При стойности на tPSA над 10.0 ng/ml, но не надвишаващи 20.0 ng/ml, за референтна би могла да бъде приета стойност на PSAd от 0.10 ng/ml/cm³. Диагностичната ефективност на показателя PSAd е висока (Зона под кривата – 0.729) при ниски стойности на tPSA (под 10.0 ng/ml). Изчисляването на PSAd би могло да спести извършването на голяма част от простатните биопсии при пациенти с леко завишени стойности на tPSA, дори без да е имало предхождащи простатни биопсии.

PSAdtz е показател с висока диагностична стойност и според много автори превъзхожда PSAd. Тъй като увеличеният обем на простатата е предимно за сметка на преходната зона, а в много случаи увеличения простатен обем при заболявания като ДПХ е причина за по-високи серумни стойности на tPSA, тези автори считат, че PSAdtz е най-точният показател при отдиференцирането на РПЖ от другите немалигнени заболявания на простатната жлеза [76, 158, 176, 200]. Трудностите при определяне на показателя произтичат първо от ТРУИ и неговата инвазивност, необходимо за точното измерване на простатния обем, а така също и от индивидуалните анатомични особености на простатната жлеза, които в някои случаи лимитират възможностите за правилно измерване или въобще възможността за визуализация на преходна зона. Нашите резултати потвърждават тези схващания. Дори при ниски стойности на tPSA се наблюдават статистически значимо по-високи стойности на PSAdtz при пациентите с РПЖ. Нещо повече, липсват пациенти с диагностициран РПЖ при стойности на PSAdtz под средната аритметична стойност за пациентите без данни за малигнено заболяване. Тези данни показват, че PSAdtz е показател със 100 % специфичност по отношение на немалигнените простатни заболявания при стойности под 0.30 ng/ml/cm³. Същевременно обаче и при високи стойности на PSAdtz е възможно да се наблюдават пациенти без данни за малигнено заболяване, като не може да бъде определена граница над която да бъде доказан с голяма вероятност РПЖ. Все пак при стойности на PSAdtz над 0.56 ng/ml/cm³ са диагностицирани над 90 % от пациентите с РПЖ, като техния дял спрямо пациентите без малигнено заболяване е 50.00 % (5 от 10 пациенти със стойности на PSAdtz над 0.56 ng/ml/cm³ и tPSA под 10.00 ng/ml са диагностицирани с РПЖ). Може да се обобщи, че PSAdtz e показател с лимитирани възможности в рутинната урологична практика, поради редица технически и индивидуални трудности за измерване на преходната зона. Все пак при възможно измерване на преходната зона и изчисляване на PSAdtz, РПЖ може да бъде изключен при стойности под 0.30 ng/ml/cm³, a също така, че вероятността за диагностициране на РПЖ при стойности над 0.56 ng/ml/cm³ е 50 %.

Скоростта увеличаване на PSA и времето за удвояване на PSA са маркери, които според указанията на ЕАУ са от съществено значение за диагностиката на РПЖ. Въпреки, че ROC – Анализът показва налична диагнистична надеждност със зона под кривата 0.574, сравнението на средните стойности на PSAv между отделните хистологични групи показва липса статистически значима разлика. Освен това нашия експеримент потвърждава, че PSAv e твърде неточен показател. Разликата между две измервания за времеви интервал от 2 до 30 дни е средно 2.54 ± 0.73. Препоръчваната от повечето автори референтна граница за PSAv от 0.75 ng/ml/year e многократно по-ниска от разликата в две изследвания на tPSA за кратък времеви период. В голяма част от пациентите, попадащи в ежедневната урологична практика различните предхождащи изследвания на tPSA са проведени в различни клинични лаборатории. Като прибавим колебанията на tPSA, дори в кратки времеви интервали става ясно, че PSAv е трудно приложим маркер в ежедневната урологична практика при определяне на това кои пациенти с по-висока вероятност ще бъдат с позитивна за РПЖ простатна биопсия. Според указанията на ЕАУ е необходимо да бъде изследван последователно три пъти tPSA и най-ниската от трите стойности да бъде приета за изходна. Едва тогава PSAv може да бъде полезен маркер в диагностиката на РПЖ. Неколкократните измервания на tPSA, необходими за по-голяма диагностична достоверност на резултатите показват още веднъж, че показателят е трудно приложим в ежедневната урологична практика. Въпреки това изчисляването му по всички правила може да бъде полезен диагностичен маркер, тъй като при стойности под 0.40 ng/ml/year са установени едва 5 % от простатните карциноми в това проучване.

Съществуват относително малко научни изследвания за ролята на cPSA, като самостоятелен показател за масов скрининг на РПЖ. Пoвечето от тях установяват по-висока специфичност и чувствителност за РПЖ в сравнение както с tPSA, така също с fPSA и съотношението fPSA/tPSA [87, 149, 198]. Тези данни вероятно се дължат на значително по-късия период на полуелиминиране на fPSA, сравнен с cPSA. Установено е също така, че fPSA е нестабилен ин витро, както и че стойността му варира в къс времеви период. Нашите изследвания показват, че cPSA е показател с много висока чувствителност и специфичност по отношение на РПЖ. Дори изследван самостоятелно cPSA е със 100 % чувствителност за РПЖ при горна граница от 4.0 ng/ml. Също 100 % е чувствителността на показателя cPSA/tPSA при горна граница от 0.56. ROC – Анализите на показателя и съотношението му с tPSA показват изключителната му надеждност в диагностиката на РПЖ (зони под кривата съответно 0.779 и 0.720), дори при стойности на tPSA в „сивата зона” на туморния маркер. Тази диагностична надеждност на показателя cPSA по всяка вероятност се дължи на различния лабораторен метод, използван за определянето му. Именно Директната Хемилуминесценция се счита за много по-точен метод от Имуноензимната Хемилуминесценция. Ето защо ние считаме, че приоритетно е изследването на cPSA при леко завишен tPSA в сивата зона на показателя, спрямо изследването на fPSA. Така също показателя cPSA би могъл да се използва като самостоятелен маркер в опортюнистичния скрининг за РПЖ, предвид високата му чувствителност и специфичност.

Провеждането на сравнителен анализ на PSA-свързаните показатели показа най-висока степен на диагностична надеждност на плътностите на cPSA и tPSA за преходната простатна зона, но също така и за тоталния простатен обем. Поради ниската диагностична достоверност на съотношението fPSA/tPSA и същевременно високата диагностична надеждност на съотношението cPSA/tPSA, ние считаме, че изследването на cPSA има преимуществно значение за диагностиката на РПЖ

ТРУИ е основен скринингов диагностичен метод за РПЖ, заедно ДРИ и tPSA. Въпреки това остава на заден план в масовия скрининг за РПЖ, като най-често се използва при абнормни резултати от другите изследвания.Обикновенно ТРУИ предхожда простатната биопсия, като служи и за ултразвуково насочване на биопсичната игла. Самостоятелното приложение на ТРУИ се прилага рядко за масов скрининг за РПЖ поради своята инвазивност, въпреки високата информативност на изследването. Хетероехогенността е основен критерий от ТРУИ, насочващ към диагнозата РПЖ. Нашите резултати също потвърждават тази теза. При 43.3 % от пациентите с хетероехогенни простати е доказан РПЖ, докато бенигнена простатна тъкан се открива едва в 29.9 % от пациентите с хетероехогенни простатни жлези. Значимо по-висок е делът на пациентите с установен хроничен възпалителен процес и хетероехогенна простата. Всички тези резултати показват, че хетероехогенността се асоциира в най-висока степен с РПЖ, но също така е и характерен белег за хроничния възпалителен процес. Хетероехогенността обаче е критерий, касаещ предимно палпируемия РПЖ, т.е. при пациенти с по-големи по обем тумори, поради което е трудно приложим критерий при пациенти с повишени лабораторни показатели и липса на палпаторни данни за РПЖ.

Наличието на обособени суспектни за РПЖ участъци в простатната жлеза е показател, който силно корелира с диагнозата РПЖ. Ето защо подобни простатни участъци трябва задължително да бъдат пунктирани най-малко два пъти. Въпреки, че липсва статистическа значимост на показателя при изключване на пациентите с промени от ДРИ (р>0.05) от нашето изследване, ние считаме за диагностична грешка пропускането на допълнителните пункции на тези участъци.

Наличието на калцификати в простатната жлеза в повечето случаи се асоциира с хроничен възпалителен процес. Нашите резултати също показват, че калцификатите в простатната жлеза може да бъдат асоциирани много по-често с хронично възпаление, в сравнение с РПЖ. Този ехографски белег може да е съпътстваща находка при РПЖ с наличие на вторичен възпалителен процес, но не може да бъде ехографски белег, особено касаещ ранната диагноза на РПЖ.

Простатният обем сам по себе си не е величина, която може да характеризира РПЖ. Всеобщо е схващането, че РПЖ по-често може да се пропусне при пациенти с по-големи по обем простатни жлези, поради което е необходимо броят на биопсичните цилиндри да бъде съобразен с простатния обем. Ние считаме, че определянето на простатен обем самостоятелно няма диагностична стойност. Диагностичната ефективност се повишава при определяне на PSAd. Едва тогава определянето на простатен обем може да се отнесе към диагностиката на РПЖ.

Определянето на простатен обем на преходната зона е показател от изключително значение за диагностиката на РПЖ. Въпреки, че измерването му не винаги е технически възможно, стойността на обема, особено отнесен към стойността на tPSA до голяма степен може да предопредели хистологичната диагноза, а също така и да отложи във времето инициалната или повторна простатни биопсии.

Дигитално насочената простатна ТРПБ, както и комбинираната биопсична техника разбира се касаят пациентите с налични палпаторни изменения в жлезата. И докато за доказване на РПЖ у пациенти с локално авансирал туморен процес е без значение каква биопсична техника ще бъде използвана, то за пациентите с минимални и умерено изразени промени от ДРИ би следвало да се прилага комбинирания метод за вземане на биопсичен материал. Въпреки, че липсва статистически значима разлика между относителните дялове на доказан РПЖ при комбинирана и само ултразвуково насочената ТРПБ, процентът на РПЖ при комбинираната техника е 55.6, докато този на стандартната техника е 45.3 (разлика над 10 %). Вероятна причина за липсата на статистически значима разлика между двете групи е малкия брой пациенти, биопсирани чрез комбинирана методика. Необходими са проучвания върху по-големи групи пациенти за установяване на статистически значима връзка между използването на комбинирана биопсична техника и повишено откриване на РПЖ.

Според утвърдените стандарти на ЕАУ по отношение на биопсичните техники е препоръчително извършване на биопсията под ултразвуков контрол, без значение от достъпа – трансректален или трансперинеален. Необходимо е вземането на най-малко 6 биопсични цилиндри, но препоръчителния брой пункции е 10. Според получените от нас резултати, дигитално насочената биопсична техника все още има приложение в съвременната урологична практика, но само при строги индикации за извършването и – данни за локално авансирал туморен процес от ДРИ и високи стойности на tPSA – над 50.00 ng/ml. Според нашите резултати комбинираната биопсична техника е с най-добра успеваемост за доказване на РПЖ при пациенти със суспектни участъци от ДРИ, което се потвърждава и от резултатите на други изследователи [97]. Ние считаме, че за пациенти без суспектни участъци от ДРИ схематичната биопсия под ултразвуков контрол е оптимална, като броят на пункциите е необходимо да бъде съобразен с простатния обем.

По отношение на топиката на простатните пункции ние считаме, че извършването на трите латерални пункции е задължително, поради най – висок процент на позитивни за РПЖ цилиндри в тези зони. Едва тогава се пристъпва към пунктиране на медилните простатни зони, като в някои случаи базалните медиални зони биха могли да бъдат пропуснати поради ниския процент на позитивни биопсични цилиндри от тях. Описаните от нас резултати и предложения за извършване на простатна биопсия се потвърждават от резултатите на Presti et al., също доказващи, че медиалните базални и апикални пункции са с най-нисък процент на диагностициран РПЖ [175]

Повторните простатни биопсии представляват сериозен диагностичен проблем. Според нашите резултати повторна биопсия на простатата би следвало да се извърши при негативна инициална биопсия и персистиращо съмнение за РПЖ поради завишени стойности на tPSA и/или налични палпаторно суспектни за РПЖ участъци. Въпросът за оптималния брой простатни пункции за повторната биопсия все още остава отворен. Ние считаме, че тази биопсия трябва да се извърши по всички описани до сега правила, но също така да се вземат по един допълнителен биопсичен цилиндър от всеки дял при брой на пункциите от инициалната биопсия по-малък от 12. Множество автори препоръчват вземане на допълнителни биопсични цилиндри от преходната простатна зона и предния апекс на простатата. Ние се придържаме към техните становища, че допълнителните пункции на тези зони трябва да са здължителна част от повторната простатна биопсия. Поради ниския процент на доказан РПЖ след втората поредна простатна биопсия считаме, че последващите биопсии няма да доведат до повишено откриване на РПЖ, а рискът от усложнения нараства. Ето защо след втора по ред негативна за РПЖ простатна биопсия би следвало да се обмисли ТУРП или отворена аденомектомия, хистологичния материал от които да докаже или отхвърли диагнозата РПЖ. Разбира се тези оперативни интервенции трябва да се извършат само при наличие на СДПП и умерено или силно завишен IPSS. При липса на СДПП в съображение влизат ЯМР, както и генни изследвания (PCA3 gene). Тяхната цена обаче все още е твърде висока, поради което трябва да се прилагат само при строги показания. Липсата на статистически значима разлика между времевите периоди между двете биопсии при пациентите с доказан РПЖ или негативна за РПЖ биопсия показва, че повторна простатна биопсия е уместно да се извърши едва след изтичане на две години от инициалната простатна биопсия при стациониране на PSA – свързаните показатели.

В настоящия научен труд са разгледани подробно всички съвременни диагностични аспекти на РПЖ и са предложени алгоритми за провеждане на масов и опортюнистичен скрининг за РПЖ, както и алгоритми за извършване на инициална и повторна простатна биопсия. На базата на нашите резултати от статистическите изследвания сме утвърдили определена клинико-лабораторна констелация, гарантираща по-точна диагнистика, приложима за голям процент от пациентите. В тази връзка сме дефинирали стойности на PSA-свързаните показатели, при които повторните простатни биопсии могат да се предотвратят или отложат във времето, с пренебрежимо нисък риск от наличен РПЖ. За първи път в България е въведен лабораторен маркер (cPSA) за диагностика на РПЖ, който според получените от нас резултати е с най-висока специфичност и чувствителност по отношение на ранната диагноза на РПЖ. На базата на собствени и чужди резултати са утвърдени оптималните биопсични схеми за извърване на инициална и повторна простатна биопсия.

Поради засиленият научно-изследователски интерес към заболяването РПЖ през последните години и значителния брой научни публикации по темата не са обхванати всички диагностични аспекти на РПЖ. Съществуват значителен брой нови лабораторни, генни и образни методи за диагностика, чиято роля в диагностиката на РПЖ предстои да се изследва и утвърждава в бъдеще.

Досегашните наши проучвания дават основание да считаме, че резултатите и направените практически изводи ще бъдат още по-задълбочени, разширени, доуточнени и прецизирани в бъдещите ни научни изследвания.

ОБЩИ ИЗВОДИ

1. Сравнителна оценка на диагностичните критерии за РПЖ в България и Германия:

Въпреки четири пъти по-високата заболеваемост в Германия от РПЖ, процентът на позитивните за РПЖ простатни биопсии в България е по-висок от този в Германия, но това е предимно за сметка на диагностицирани случаи с локално авансирал или метастатичен туморен процес. При сравняване на идентични групи пациенти, биопсирани в България и Германия не се установява статистически значима разлика в диагностицирането на РПЖ в двете държави, въпреки по-високия процент на позитивни биопсии в Германия.

2. Относно диагностичната стойност на ДРИ:

2.1. Честотата на доказан РПЖ до голяма степен зависи от степента на простатните промени, установени чрез ДРИ, т.е. колкото по-силно са представени промените, толкова по-голяма е вероятността да бъде доказан РПЖ при последвалата биопсия.

2.2. Средната стойност на tPSA нараства и е в пряка зависимост от степента на простатните промени, установени от ДРИ.

2.3. Най-висока е вероятността за доказване на РПЖ при пациенти с умерено увеличени простатни жлези.

2.4.При пациенти със силно увеличени простатни жлези, без данни за локално авансирал процес съществува риск от пропуск на РПЖ при неадекватен брой простатни пункции.

3. Относно tPSA и PSA – свързаните показатели:

3.1. Общият PSA е показател с висока чувствителност и ниска специфичност за РПЖ.

3.2. Въпреки че общоприетата горна граница за сива зона на tPSA е 10.0 ng/ml, близкият процент на доказан РПЖ при стойности между 10.0 и 20.0 ng/ml показват, че този интервал също е възможно да се приеме за сива зона на показателя.

3.3. Диагностичната стойност на PSAv е висока, но изчисляването и приложението на този диагностичен показател е трудно в рутинната урологична практика.

3.4. Диагностичната стойност на съотношението fPSA/tPSA е ниска по отношение на РПЖ, но изследването на този показател има място в урологичната практика. Изследването на cPSA както самостоятелно, така също и като съотношение с tPSA е с много по-висока диагностична стойност от fPSA и съотношението fPSA/tPSA.

3.5. Изследването на плътността на cPSA и в по-ниска степен на tPSA, както за преходната простатна зона, така също и за тоталния простатен обем са показателите с най-висока диагностична стойност за РПЖ. Определянето им до голяма степен може да определи хистологичния резултат на простатната биопсия и да редуцира броя на излишните биопсии.

4. Относно ролята на ТРУИ в диагностиката на РПЖ:

Наличието на калцификати от ТРУИ не се асоциира с РПЖ. Хетероехогенността и обособените ехографски суспектни зони са характерни признаци за РПЖ, но в повечето случаи се асоциират с локално авансирал процес или се припокриват с измененията от ДРИ.

5. По отношение на биопсичната техника и броя на простатните пункции за инициалната и повторна простатни биопсии:

5.1. Комбинираната биопсична техника показва най-висока откриваемост на РПЖ при пациенти с палпаторни данни, суспектни за РПЖ, докато при локално авансирал процес биопсичната техника не е от значение.

5.2. Честотата на доказан РПЖ нараства с увеличаване броя на пункциите, като оптимална е 10-точковата ТРПБ.

6. Необходимост от последващи простатни биопсии:

6.1. Процентът на доказан РПЖ след втората по ред простатна биопсия е нисък, поради което считаме за по-удачно извършването на ТУРП или отворена аденомектомия, особено при налични СДПП.

6.2. Щателното определяне на PSA-свързаните показатели е от особено значение при обмислянето на повторна простатна биопсия.

6.3. Повторните простатни биопсии трябва да се извършат с най-малко 10 стандартни пункции и по две допълнителни пункции (преходна зона и преден простатен апекс) за всеки простатен дял, т.е. най-малко 14 пункции.

6.4. Повторната простатна биопсия не бива да се извършва по-рано от 2 години след инициалната биопсия при стациониране на PSA – свързаните показатели.

НАУЧНИ ПРИНОСИ НА ДИСЕРТАЦИОННИЯ ТРУД

Приносите на дисертационния труд „Трудности и подходи в диагностиката на рака на простатната жлеза” са изцяло свързани с практиката.

1.Приноси с оригинален характер

1.1.За първи път у нас е въведен диагностичния лабораторен маркер cPSA и са оценени неговите чувствителност и специфичност, като е доказана по-високата му диагностична надеждност за РПЖ от останалите маркери.

1.2.За първи път у нас са дефинирани референтни стойности на PSA – свързаните показатели, при които инициалната и повторна простатни биопсии могат да се отложат във времето, като също така е определен минимален времеви интервал между две биопсии.

1.3. На базата на собствени резултати и международно утвърдени протоколи са изведени алгоритми за провеждане на масов опортюнистичен скрининг за РПЖ и за извършване на инициална и повторна простатни биопсии.

1.4. Проведен сравнителен анализ на диагностиката на РПЖ между стандартни урологични практики в две клиники – Българска и Германска.

1.5. За първи път в е осъществен анализ за диагностичната стойност на ДРИ за РПЖ, разглеждайки пациентите по групи, в зависимост от типа и степента на простатните промени.

2.Приноси с потвърдителен характер

2.1.Оценена е ролята на ТРУИ в диагностиката на РПЖ и са дефинирани оптимален брой и топика на простатните пункции, както за инициална, така също и за повторна трансректални биопсии.

2.2. Доказва се, че cPSA е с по-висока диагностична стойност за РПЖ от fPSA, tPSA, както и тяхното съотношение, което определя неговото бъдещо рутинно приложение в съвременната урологична практика.

2.3. Оценена е диагностичната чувствителност и специфичност на ДРИ за РПЖ.

2.4. Доказано е статистически, че плътностите на cPSA и tPSA в по-голяма степен за преходната простатна зона и в по-малка за тоталния простатен обем са PSA – свързаните показатели с най-висока диагностична стойност по отношение на РПЖ и техните стойности са от съществено предиктивно значение за позитивна простатна биопсия.

СПИСЪК НА НАУЧНИТЕ ПУБЛИКАЦИИ ВЪВ ВРЪЗКА С ДИСЕРТАЦИОННИЯ ТРУД НА Д-Р ИВАН ВАЛЕРИЕВ БАКЪРДЖИЕВ

I. Научни публикации в български медицински списания на български и английски език.

1. Бакърджиев И, Дечев И. Още по въпроса за клиничното протичане и скрининга на простатния рак. Андрология 2011; 20(4): 7- 10.

2. И Дечев, И. Бакърджиев, П. Антонов. Епидемиологични аспекти на рака на простатата. Научни трудове на СУ на Съюза на учените. Пловдив, Том XIV, Серия Б, Естествени и хуманитарни науки, ISSN 1311- 9427, 2012; 57- 66.

3. Bakardzhiev I, Dechev I, Wenig T et al. Repeat transrectal prostate biopsies in diagnosing prostate cancer. Folia Medica 2012; 54(2): 22-25.

II. Участие в научни форуми.

1. Бакърджиев И, Дечев И. Диагностика на простатен карцином: повторни трансректални биопсии на простатата. ХХII Варненски Урологични Дни, 16- 18 септември 2010, град Варна, Комплекс ”Златни пясъци”. Програма.Резюме стр. 15.

2. Бакърджиев И, Дечев И, Вундерлих Х и сътр. Секстантна или разширена трансректална простатна биопсия - сравнително ретроспективно проучване. 16-ти Национален симпозиум по урология, 09-11 юни 2011, Сандански. Програма. Резюме стр. 11.

3. Бакърджиев И, Дечев И, Иванов Г и сътр. Клинична интерпретация на иглена простатна биопсия. 16-ти Национален симпозиум по урология, 09- 11 юни 2011, Сандански. Програма. Резюме стр. 14.

4. Бакърджиев И, Дечев И, Цеков К. Метастатичен простатен карцином, клинично изявен с механичен иктер. ХХІІІ Варненски урологични дни, 15-17 Септември 2011., Варна, Програма, Резюме, с. 12.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Айладънов В., Д. Гочев, А. Хинев и сътр. ТУРП при карцином на простатата. IV Национален конгрес по урология с международно участие, Плевен, 9-11 ноември, 1990г. Резюмета, с. 66.

2. Бакърджиев И, Дечев И. Диагностика на простатен карцином: повторни трансректални биопсии на простатата. ХХII Варненски Урологични Дни, 16- 18 септември 2010, град Варна, Комплекс ”Златни пясъчи”. Програма.Резюме стр. 15.

3. Бакърджиев И, Дечев И. Още по въпроса за клиничното протичане и скрининга на простатния рак. Андрология 2011; 20(4): 7- 10.

4. Бакърджиев И, Дечев И, Вундерлих Х и сътр. Секстантна или разширена трансректална простатна биопсия- сравнително ретроспективно проучване. 16-тиНационален симпозиум по урология, 09- 11 юни 2011, Сандански. Програма. Резюме стр. 11.

5. Бакърджиев И, Дечев И, Иванов Г и сътр. Клинична интерпретация на иглена простатна биопсия. 16-ти Национален симпозиум по урология, 09- 11 юни 2011, Сандански. Програма. Резюме стр. 14.

6. Бакърджиев И, Дечев И, Цеков К. Метастатичен простатен карцином, клинично изявен с механичен иктер. ХХІІІ Варненски урологични дни, 15-17.09.2011г., Варна. Резюмета, с. 12.

7. Беловеждов В, Стайков Дм, Дечев И и сътр. Рядък случай на малигнен простатен тумор- дуктален аденокарцином. Урология 2007; 13(4): 118- 121.

8. Бончева М, Генадиев Ц, Петров П и сътр. Диагностична чувствителност и диагностична специфичност на ПСА съотношение. Мединфо 2005;7: 9-10.

9. Валерианова З, Илчева М, Данон С и сътр. Разпространение и диагностични проблеми при рака на простатата в България. Урология 1999;5(3): 96-99.

10. Венков Г. Карцином на простатата. Мединфо 2007;7(7):41-43.

11. Генадиев Ц. Ролята на клиничния стадий и простатната биопсия за предсказване на тазови лимфни метастази при карцином на простатата. Урология 2008; 14: 79-84.

12. Генадиев Ц. Трансректална пункционна биопсия на простатата. Урология 2004;10(3):71-74

13. Генадиев Ц, Бончева М, Петров П. Съотношение свободен-тотален ПСА в диагностиката на простатния карцином. Урология 2006; 12: 118-121.

14. Генадиев Ц, Велева В, Гайдаров Д и сътр. Трансректална пункционна простатна биопсия под ехографски контрол – оперативна техника и резултати от 320 случая. Бълг Мед Журнал 2010;4:45-48.

15. Генадиев Ц, Делийски П. Рак на простатата - съвременна диагностика и лечение. Medinfo 2009;7: 5-6.

16. Генадиев Ц, Гайдаров Д, Велева В и сътр. Трансректална ултразвукова

пункционна биопсия на простатата. Съвр мед 2007; 5(6):38-41.

17. Генадиев Ц, Петров П, Делийски П. Трансректална пункционна биопсия на простатата. Урология 2004; 10: 71-74.

18. Дечев И. Поведение при самостоятелен биохимичен рецидив на простатен карцином. Учебна книга текстове за продължаващо медицинско обучение Море 2012.Клинично поведение при простатен карцином. ISBN 978- 954- 92957-3- 3. стр. 1229- 236.

19. Дечев И. Редукция на риск от простатен карцином. Учебна книга текстове за продължаващо медицинско обучение Море 2012.Клинично поведение при простатен карцином. ISBN 978- 954- 92957-3- 3. стр. 17- 25.

20. Дечев, И. Бакърджиев, П. Антонов. Епидемиологични аспекти на рака на простатата. Научни трудове на СУ на Съюза на учените. Пловдив, Том XIV, Серия Б, Естествени и хуманитарни науки, ISSN 1311- 9427, 2012, 57- 66.

21. Дечев И., Банчев А, Матева Н и сътр. Епидемиологични аспекти на рака на простатата в Пловдивска, Пазарджишка и Смолянска области за периода 1997- 2006. Международен конгрес по андрология ”Простатната жлеза- Ахилесовата пета на мъжа ”, III-ти Национален конгрес по андрология, 17- 19 май 2007, Комплекс “Златни пясъци”, Варна. Сборник резюмета, стр. 18- 21.4.

22. Доросиев Е, Кънчев С, Попов В. Рак на простатата - значение на скрининговата диагностика. Health.bg 2010;8(5):40-41.

23. Евтимов Н, Ганев Т, Петкова Л и сътр. Адипопаракринология и рак на простатата. ХХІІІ Варненски урологични дни, 15-17.09.2011г., Варна. Резюмета, с. 9.79.

24. Иванов В, Сергиева С, Първанова В и сътр. Съвременна диагностика и терапевтични подходи при карцинома на простатната жлеза. Рентг радиол 1998;1:14-18.

25. Клисарова А, Хинев А, Бочев П и сътр. Радиоизотопна детекция на сентинелни лимфни възли при карцином на простатата (първо съобщение). Рентгенология и радиология 2006; 4: 269-275.

26. Коцев Р, Колев Н, Стратев С и сътр. Локална програма за скрининг на рака на простатата. Хирургия 2000; 56(5-6):52-54.

27. Лазаров Г, Младенов Д. Аспирационна биопсия и малигненост при болни с карцином на простатата. Трети Национален симпозиум по заболявания на простатната жлеза, Сандански, 11-13.06.1998.

28. Лазаров Г, Младенов Д, Павлов П. Трансректална пункционна биопсия на простатната жлеза при пациенти с нормални стойности на ПСА. ХІ Национален симпозиум по урология с международно участие, Сандански, 08-10.06.2006.

29. Манандар А, Хинев А. Хроничен бактериален простатит и нашето поведение. Андрология 1999; 7(1):15-20.

30. Марияновски В. Рак на простатата - епидемиология, рискови фактори, диагностика и лечение. Медик Арт 2010;4(4):38-42.

Реклама

Мнения