Витамин Д може да се окачестви като панхормон или мултихормон, чието взаимодействие с човешкия геном играе протективна роля по отношение на малигнените процеси, инфекциозните и сърдечно-съдовите заболявания, диабета и автоимунните нарушения.

Физиологичната роля на витамин Д (вит.Д) е тясно свързана с регулацията на калциево-фосфорната хомеостаза и костния метаболизъм, но той изпълнява и други извън скелетни функции и играе роля в патогенезата на ендокринните заболявания. Плейотропните ефекти на вит.Д и разпространението на хиповитаминоза Д сред общата популация засилиха интереса към него. Вит.Д се възприема като панхормон или мултихормон, взаимодействащ с човешкия геном, целящ предпазване от малигнени процеси, инфекциозни и сърдечно-съдови заболявания, диабет, автоимунни нарушения и други. Няма съмнение, че хиповитаминозата Д предизвиква дисфункция на ендокринната система на вит. Д и поради това е сред честите причини за хронични заболявания с различна етиология.

Особености в метаболизма на витамин Д

Вит. Д (calciferol) е генерично название за означаване на вит.Д2 (ergocalciferol) и вит.Д3 (cholecalciferol). Вит.Д2 се синтезира в растенията, докато при човек вит.Д3 се образува в кожата чрез фотолиза на 7-дехидрохолестерола под въздействие на ултравиолетовите слънчеви лъчи. В този аспект човешката кожа е част от ендокринната система на вит.Д, а вит.Д3 е истиски препропрохормон. След синтезирането си той се транспортира в циркулацията чрез витамин Д-свързващия протеин. В черния дроб се метаболизира в 25-хидрокси витамин Д3 [25(OH)Д3)], който представлява основният плазмен вит.Д. 25(OH)Д3 има ниска биологична активност; той е прекурсор на активния метаболит 1,25-дихидрокси витамин Д3 [1,25(OH)2D3] - хормон, образуващ се в бъбреците (или плацентата) чрез 1–α хидроксилиране на 25OHД3. Тази реакция се регулира от ензима CYP27B1, който се активира от партиреоидния хормон (ПТХ) и се инхибира от хиперфосфатемията.1,25(OH)2D3е с бърз метаболизъм и има плазмен полуживот 2-4 часа. Серумното ниво на 1,25(OH)2D3е 100 до 1000 пъти по-ниско от това на 25(OH)D3; измерването му е по-усложнено и няма практическо предrмство пред това на 25(OH)Д3. Действието на 1,25(OH)2D3 се осъществява посредством нуклеарният рецептор за вит.Д, експресиращ се в почти всички тъкани. Последният факт, а също и широката експресия на ензима CYP27B1, позволяващ локално образуване на 1,25(OH)2D3 като паракринен хормон е в основата на плейотропните ефекти на вит. Д.

25(ОН)Д3 стимулира чревната абсорбция на калция и фосфора и активира костната резорбция и минерализация. Вит. Д2, произлизащ от храната, се метаболизира по същия начин като Д3, а двата витамина отразяват цялостния витамин Д статус на организма. Измерването на сумарното количество на двете форми на 25(OH)Д=25(OH)Д2+25(OH)Д3 представлява оптимален маркер за оценка на вит. Д статуса.

Референтни стойности и препоръки за адекватен прием на витамин Д

Няма консенсусни препоръки за оптималния референтен интервал на 25(OH)Д, разграничаващ степените на дефицит – от леки до тежки форми. Референтните му стойности не биха били надеждни и информативни, ако не се съобразим с фактите, че нивото на вит. Д е функция от скелетния интегритет, контролиран от ПТХ, костно-минералната плътност и чревната абсорбция на калций. С напредване на възрастта взаимовръзката ПТХ/25(OH)Д вероятно отразява комбинираните ефекти на възрастово-обусловеното намаление на калциевата абсорбция и бъбречна функция. Дефинирането на точни нормативи е трудно, предвид установената разнородна физиологична функция на вит. Д. Референтните стойности са зависими от приема на вит. Д с храната, расата на индивида, сезона, възрастта и др. Индивидите с тъмно пигментирана кожа имат по-затруднена продукция на вит.Д, понеже меланинът е естествен екран за ултравиолетовите лъчи. Препоръчително е нормативите за 25(OH)Д да са базирани на измервания от проби, събирани през декември-януари, а определянето на тоталния 25(OH)Д да се извършва чрез стандартизирани имуноанализи или още по-добре с референтните тандем мас спектрометрични методи.

Институтът по Медицина (IOM), САЩ възприема следните прагови стойности за серумен 25(OH)Д, които имат отношение към костното здраве: дефицит: <12 ng/ml(30 nmol/L), недостиг: 12-20 ng/ml(30–50 nmol/L), достатъчен внос, отнасящ се за почти цялата популация: >20 ng/ml(50 nmol/l).

Указанията за адекватен прием на вит.Д, разработени от авторитетни медицински организации – на IOM и на Ендокринното дружество (САЩ) съществено се различават. Според IOMза индивидите между 9-70 години препоръчваният полезен дневен прием за витамин Д е 600 IU, а след 70 години - 800IU. Понятието – препоръчителен полезен прием се дефинира като внос на вит.Д, който се отнася за 97.5% от здравата популация. Според Ендокринното дружество за да се достигнат серумни нива на 25(OH)Д > 30ng/ml, дневният внос на вит. Д трябва да е поне 1500–2000 IU.

При доказан дефицит на вит.Д [25(OH)Д< 10 ng/ml] пероралното лечение с витамин Д3 (холекалциферол) или алфакалцидиол (алфа Д3) е задължително. Добър ефект оказва и редовното приемане на рибено масло от черен дроб на треска.

Конверсионен фактор за препаратите на вит.Д: 10μg = 400IU. В 1 капка холекалциферол (Вигантол) се съдържат 500 IU вит. Д3.

Витамин Д и първичен хиперпаратиреоидизъм (ПХПТ)

Йонизираният калций в циркулацията е аналитът притежаващ най-фината регулаторна система. Това се постига чрез взаимодействието на ПТХ, калцитонина и 1,25(OH)2Д3. ПТХ е главният стимулатор на бъбречния CYP27B1,чрез което се повишава биосинтезата на 1,25(OH)₂D3. От друга страна ПТХ се инхибира както от 1, 25(OH)₂Д3 така и от калция. Неактивният метаболит на вит. Д - 25(OH)Д3 също е важен регулатор в паращитовидните жлези. В сравнение с други тъкани последните имат много по-голям афинитет към 25(OH)Д3, а наличието на CYP27B1 в паратиреоидеята е предпоставка за локално образуване на 1,25(OH)₂Д3, чието действие там е като паракринен регулатор. Големите паратиреоидни аденоми, причиняващи ПХПТ, имат нарушен механизъм на обратна връзка спрямо калция и 1,25(OH)₂Д3. При недостатъчен прием на вит. Д, ПХПТ може да остане в латентно състояние и да се изяви като асимптоматичен и нормокалцемичен вариант. Обикновено хиперкалцемията става явна, когато нивото на 25(OH)Д нарастне и повишеният ПТХ стимулира бъбречния CYP27B1 с последващо образуване на 1,25(OH)₂Д3пропорционално на снабдяването с 25(OH)Д3. Следователно ензимите на вит.Д системата могат да променят функцията й в зависимост от снабдяването със субстрат - 25(OH)Д. В зависимост от тежестта си, ПХПТ може да наруши горния механизъм и 1,25(OH)₂Д3да се повиши, а с това и чревната абсобрция на калций и да възникне хиперкалцемия.

При здрави референтният интервал на серумния ПТХ намалява, когато нивото на 25(OH)Д се повишава. За адекватен вит.Д статус може да се счита състоянието, при което ПТХ не претърпява по-нататъшно нарастване и концентрацията му се стабилизира, достигайки плато. Тази взаимовръзка е нарушена при ПХПТ, защото с прогресиране на заболяването метаболизирането на 25(OH)Д3 в 1,25(OH)₂Д3 чрез ПТХ става не регулируемо.

Данните от метанализ (2014 г), посветен на дискусионния проблем за ползата от заместително лечение с вит.Д3 при пациенти с ПХПТ и съпътстващ дефицит на вит.Дсочат обнадеждаващи резултати - лечението с вит.Д3 сигнификантно повишава серумния 25(OH)Д, намалява серумния ПТХ, без да променя концентрацията на серумния и уринен калций, а хиперкацемия и хиперкалциурия не са били отчетени.

Витамин Д и тип 1 захарен диабет (Т1ЗД)

При Т1ЗД за първи път е била обсъждана патогенетичната роля на вит.Д. Това заболяване се характеризира с автоимунна деструкция на β-клетките в ендокринния панкреас, водеща до абсолютен инсулинов дефицит. Недостигът на вит. Д уврежда имунната система като нарушава функцията на макрофагите, причинява дисфункция на β- клетките и намалява вътре клетъчната калциева концентрация. Последният факт е много съществен тъй като калцият е ключов йон за изправността на имунната функция и инсулиновата секреция. Експерименталните данни у опитни животни категорично сочат, че тежкият дефицит на вит. Д е рисков фактор за възникване на диабет. In vitro е установено, че 1,25(OH)₂Д3 притежава директен протективен ефект върху β-клетката, предпазвайки я от деструктивните действия на цитокините и ограничава инфламаторния профил на макрофагите. Приложението на синтетични аналози на 1,25(OH)₂Д, които имат имуномодулаторни ефекти и са с редуциран хиперкалцемичен и костен ефект е многообещаваща насока за забавяне прогресирането на диабета. Разчита се и на друг модерен подход използван напоследък - автотрансфер на дендритни клетки*, предварително обработени с аналогов 1,25(OH)₂Д. След обратното им пренасяне в пациента с T1ЗД, дендритните клетки индуцират регулаторните Т клетки и пренастройват имунната система от състояние на атака към толерантност.

Популационно базирани проучвания в Европа показват, че ниските нива на вит. Д в ранна възраст корелират с по-висок риск за възникване на T1ЗД. Освен това е установено, че полиморфизмът на гените в системата на вит. Д корелира с автоимунния риск за T1ЗД. Суплементацията с вит. Д в ранна възраст се асоциира с по-нисък риск за развитие на диабет в по-късна възраст. Проучването ABIS в Швеция разкрива, че засиленият прием на вит. Д по време на бременност намалява образуването на антитела към GAD и IA-2A у децата на възраст до 1 год, чиито родители страдат от T1ЗД. За съжаление обаче, много от тези изследвания са показали разочароващи резултати; ефектът от вит. Д суплементацията при пациенти с установен T1ЗД не винаги е бил благоприятен – например, дневното приложение на 0.25 μg 1,25(OH)₂Д₃ се оказва полезно, но не предотвратява загубата на β-клетъчна функция. Повечето обсервационни проучвания разкриват, че дефицитът на вит. Д [тотален 25(OH)Д <10 ng/ml]трябва да се лекува активно, особено при деца с висок риск за T1ЗД.

Витамин Д и тип 2 захарен диабет (Т2ЗД)

Потенциалната роля на вит. Д върху гликемията се медиира от директните и индиректните му ефекти върху инсулиновата секреция, инсулиновата чувствителност и системното възпаление. Активирането на рецепторите за вит. Д в β-клетката повишава инсулиновия синтез и секреция. В β-клетката също така се експресира CYP27B1 и се генерира локално 1,25(OH)₂Д3, който оказва паракринен модулиращ ефект върху инсулиновата секреция чрез промени във вътреклетъчната калциева концентрация и мембранна пропускливост. Вит.Д отслабва неблагоприятните действия на системното възпаление, характерно за T2ЗД, чрез понижена експресия и активност на цитокините или чрез не цитокинни имуномодулиращи действия.

Проведени са много проучвания, в т.ч. и мета анализи, относно ролята на вит. Д при T2ЗД. Song и съавтори съобщават за 38% по-нисък риск за развитие на T2ЗД при пациенти с нива на 25(OH)Д в горния референтен диапазон, в сравнение с вит.Д дефицитните индивиди. Интерпретацията на резултатите обаче се затруднява поради различията в прилаганите дози на вит. Д – например, при проучването RECORD тя е била 800 IU дневно и това не е променило риска за T2ЗД, докато други изследователи обръщат внимание, че по-големите дози снижават този риск.

Съобщава се, че са налице и етнически различия в резултатите от профилактиката с вит.Д – при пациенти от бялата раса суплементацията с вит.Д при преддиабет е подобрила индексите на β-клетъчната функция, докато при азиатците високите дози на вит. Д не са оказали сигнификантни ефекти върху инсулиновата секреция, чувствителност или върху възникването на диабет у популации с ниски нива на вит. Д. Може да обобщим, че превантивната роля на вит.Д суплементацията е със съмнителен ефект по отношение на общата популация, но ролята й при установен преддиабет или изявен диабет определено заслужава внимание. Понастоящем текат големи рандомизирани проучвания (D2d (NCT01942694), VITAL (NCT01633177), DDM2 (NCT01736865), чиито бъдещи резултати биха хвърлили светлина върху ефекта на вит.Д в патогенезата и профилактиката на T2ЗД.

Витамин Д и надбъбречно-корова недостатъчност

Адисоновата болест е рядко заболяване, дължащо се на автоимунно-медиирана деструкция на надбъбречната кора. Може да се изяви като изолиран дефицит или в рамките на автоимунен полиендокринен синдром. CD8-T-лимоцитната инфилтрация на надбъбречната кора и наличието на 21-хидроксилазни антитела се считат за специфична находка. Наред с генетичното предразположение, което се идентифицира в HLA, други предразполагащи гени са тези на витамин Д рецептора и CYP27B1, което е характерно и за други автоимунни ендокринопатии. Системата на вит. Д е свързана с имунно-медиираните възпалителни заболявания, защото 1,25(OH)₂Д3 потиска стероидогенезата от надбъбречната кора чрез инхибиране на CYP21A2 и стимулира ензимите на стероидогенезата - CYP11A1 and CYP17A1. Вит. Д вероятно упражнява модифициращ ефект върху генетичното предразположение към Адисонова болест, но тези разсъждения са с теоретичен характер.

Витамин Д и тиреоидит на Hashimoto

При автоимунния тиреоидит на Hashimoto е доминиращ клетъчно-медиирания имунитет, който се изявява с генетичен дефект на супресорната Т-клетъчна функция.

Th1 клетките секретират цитокини – например, interferon (IFN)-γ индуцира тиреоцититната експресия на тъканно-съвместимия комплекс клас II (MHC II) на повърхностните HLA-DR антигени, което засилва предразположението към имунологична атака. Физиологично тези антигени не се експресират в тиреоцитите, но при тиреоидита на Hashimoto те се намират върху клетъчната повърхност, което задейства автоимунния процес с изработване на антитела. Установено е, че на различните стадий от протичането на болестта, автоимунният процес може да бъде забавен от 1,25(OH)₂Д3. Това би могло да се реализира чрез блокиране на обусловената от дендритните клетки Т клетъчна активация, намалената пролиферация на Th1 клетките и повишен синтез на цитокина IFNγ. Вит.Д потиска също тиреоидната експресия на MHC II HLA-DR антигени. След активирането си посредством Т клетките, по-нататъшната В клетъчна пролиферация се инхибира от 1,25(OH)₂Д3 като се индуцира апоптозата на В клетките. В крайна сметка вит.Д намалява образуването на автоантителата, реагиращи с тиреоидните антигени – тиреоглобулин и тиреоидна пероксидаза. Предполага се, че нарушенията във вит.Д системата - ниски концентрации на вит.Д, полиморфизъм на вит.Д рецепторния ген и аномалиите във вит.Д свързващия протеин представляват рисков момент за възникване на тиреоидит на Hashimoto. Все още е неясно дали допълнителният прием на вит. Д снижава риска от автоимунен процес в щитовидната жлеза.

Витамин Д и болест на Graves

Болестта на Graves (синоним Базедова болест) също е автоимунно заболяване, при което ТСХ рецепторните антитела предизвикват хипертиреоидизъм. Предполагаемата роля на вит. Д и тук се свързва с неговата модулираща способност върху имунната система, тъй като той потиска пролиферацията на активираните Т лимфоцити и увеличената фагоцитна активност на макрофагите. При пациенти с болестGraves е установен полиморфизъм на гените на вит.Д рецептора и витамин Д–свързващия протеин, което би могло да отслаби функцията на вит. Д и да упражни инхибиращ ефект върху имунната система. Голяма склонност към развитие на автоимунен хипертиреоидизъм имат пациентите от азиатски произход, носители на някои полиморфизми на рецепторния ген - ApaI, BsmI и FokI. Съобщава се, че нивото на 25(OH)Д е сигнификантно по-ниско у жени с първи епизод на болестта на Graves, като находката е корелирала с ехографския обем на щитовидната жлеза. Също така пациентите, които са достигнали ремисия са били с по-високи нива на 25(OH)Д, в сравнение с тези с частична ремисия.

Витамин Д и синдром на овариална поликистоза (СОП)

Има много предположения за ролята на вит.Д в патогенезета на СОП, инфертилитета, хирзутизма, инсулиновата резистентност и сърдечно-съдовия риск. Установено е, че жените с нормална овулация имат по-високи стойности на вит.Д, в сравнение с тези със СОП с нарушен менструален цикъл. Освен това дефицитът на 25(OH)Д е свързан със забавено фоликуларно развитие и трудно забременяване у пациентките със СОП. Има данни, че приложението на вит.Д подобрява репродуктивната функция при СОП и възстановява менструалния цикъл. Жените със СОП имат и по-ниски нива на 25(OH)Д в сравнение със здравите със същия ИТМ, което би могло да се обясни с влиянието на вит.Д върху андрогените и свързващия глобулин за половите хормони. Данните относно влиянието на вит. Д върху инсулиновата чувствителност при СОП са противоречиви, което е в зависимост от използвания метод за оценката й – чрез HOMA-IR или чрез еугликемична кламп техника. Наред с инсулиновата резистентност, специфична черта за СОП, по същия механизъм и дефицитът на вит.Д се асоциира със сърдечно-съдовите рискови фактори - хипертриглицеридемия и нисък HDL-холестерол, артериална хипертония и С-реактивен протеин. В някои проучвания суплементацията с вит. Д е оказала благоприятен ефкт върху метаболитните и хормонални фактори.

Витамин Д и мъжки хипогонадизъм

През 2014 г беше публикувано европейско проучване с трансверзален дизайн върху ролята на вит.Д при мъжкия хипогонадизъм. При изследваните 3369 мъже (възраст 40–79 г) свободният тестостерон е бил значимо по-нисък, а ЛХ и Е2 по-високи у мъжете с вит. Д дефицит. 25(OH)Д е показвал позитивна връзка с общия и свободен тестостерон и негативна с ЛХ и естрадиола. Недостигът на вит. Д е корелирал сигнификантно с компенсирания хипогонадизъм и вторичните му форми. Клиничното значение на тези първоначални данни предстои да бъде уточнено.

Заключение и бъдещи перспективи

Въпреки големия интерес към проблема за връзката между вит. Д и ендокринните заболявания, трябва да се изтъкне, че на този етап все още сме далеч от дефиниране на ясна позиция. Оптималният вит. Д статус е маркер за добро здраве, а високите нива на 25(OH)Д са характерни за младите индивиди с нормално тегло и здравословен начин на живот, включващ добри диетични навици и физическа активност. От друга страна дефицитът на вит.Д perse може да е отражение на хронични заболявания, които са пречка за активност на открито и излагане на слънце. Статусът на вит.Д е свързан и със специфичния начин на хранене – например, здравословната средиземноморска диета е предпоставка за достатъчен прием на вит.Д. Горните фактори, наред с липсата на ясен консенсус за надежден праг на концентрацията на 25(OH)Д, отразяващ адекватния му прием, затрудняват точната интерпретация на резултатите от обсервационните проучвания, а освен това не винаги е възможно прецизно контролиране на всички условия.

Очаквани са данните от текущи клинични проучвания: за ранния ефект от суплементацията на вит. Д при ПХПТ; за ефикасността на вит. Д при новооткрит Т1ЗД; за вит.Д като протектор на инсулиновата секреция; за вит. Д и Т2ЗД; за вит.Д и омега-3 в профилактиката на диабета; лечение с вит.Д при жени със СОП.

*дендритни клетки – допълнителни клетки на имунната система, осъществяващи връзка между антигените и всички типове лимфоцити

Използвана литература

1.AfzalS,BojesenSE and NordestgaardBG. Low 25-hydroxyvitamin D and risk of type 2 diabetes: a prospective cohort study and metaanalysis.Clin. Chemistry201359381–391.

2.BozkurtNC,KarbekB,UcanB et al. The association between severity of vitamin D deficiency and Hashimoto's thyroiditis.Endocr. Practice201319479–484.

3.FrederiksenBN,KroehlM,FingerlinTE et al. Association between vitamin D metabolism gene polymorphisms and risk of islet autoimmunity and progression to type 1 diabetes: the diabetes autoimmunity study in the young (DAISY).J. Clin. Endocrinol. Metab. 201398E1845–E1851.

4.Lee D, Tajar A, PyeS etal. Association of hypogonadism with vitamin D status: the European Male Ageing Study. Eur J. Endocrinol.2011 16677-85.

5.LittorinB, BlomP,SchölinA etal. Lower levels of plasma 25-hydroxyvitamin D among young adults at diagnosis of autoimmune type 1 diabetes compared with control subjects: results from the nationwide Diabetes Incidence Study in Sweden (DISS).Diabetologia2006492847–2852.

6.MitriJ,Dawson-HughesB,HuFBet al. Effects of vitamin D and calcium supplementation on pancreatic β cell function, insulin sensitivity, and glycemia in adults at high risk of diabetes: the Calcium and Vitamin D for Diabetes Mellitus (CaDDM) randomized controlled trial.Am. J. Clin. Nutr.201194486–494.

7.PaniMA,SeisslerJ,UsadelKHet al. Vitamin D receptor genotype is associated with Addison's disease.Eur. J. Endocrinol.2002147635–640.

8.Shah VN, Shah CS, Bhadada SK, Rao DS. Effect of 25 (OH) D replacements in patients withprimary hyperparathyroidism(PHPT) and coexistentvitamin D deficiencyon serum 25(OH) D, calcium and PTH levels: a meta-analysis and review of literature.Clin. Endocrinol. (Oxf). 2014 80797-803.

9.SongY,WangL,PittasAG еtal. Blood 25-hydroxy vitamin D levels and incident type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective studies.Diabetes Care2013361422–1428.

10.WehrE,PilzS,SchweighoferN et al. Association of hypovitaminosis D with metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome.Eur. J. Endocrinol.2009161575–582.

11.YasudaT,OkamotoY,HamadaN et al. Serum vitamin D levels are decreased in patients without remission of Graves' disease.Endocrine201343230–232.

8.Shah VN, Shah CS, Bhadada SK, Rao DS.Effect of 25 (OH) D replacements in patients withprimary hyperparathyroidism(PHPT) and coexistentvitamin D deficiencyon serum 25(OH) D, calcium and PTH levels: a meta-analysis and review of literature.Clin. Endocrinol. (Oxf). 2014 80 797-803.