През последните години в страните от Европейския съюз се очертава нарастване на честота на гастроентеропанкреасните невроендокринни тумори от 1.3/100 000 до 5.2/100 000. В България към момента липсват прецизни епидемиологични данни.

Проучване върху честотата, локализацията и морфологичната характеристика на невроендокринните тумори оперирани в УМБАЛ „Д-р Г. Странски“ - Плевен за 5 годишен период

С. Илиев, П. Владова, С. Поповска¹

ОКПГСХ, 1 КПА, УМБАЛ “Д-р Георги Странски“ Плевен

Въведение:

През последните години в страните от Европейския съюз се очертава нарастване на честота на гастроентеропанкреасните невроендокринни тумори от 1.3/100 000 до 5.2/100 000.⁵ В България към момента липсват прецизни епидемиологични данни.⁶ Невроендокринните тумори са разнородна група с локализация в различни органи, предимно в тънко черво, ректум, апендикс и по-рядко в колона, стомаха и панкреаса. При този вид тумори липсват специфични симптоми^2,3,4, .Тъй като са с непредсказуемо и необичайно биологично поведение, диагнозата се поставя със закъснение. От появата на първите симптоми до поставянето на диагнозата могат да минат от 3 до 7 години. В момента на диагностициране 50% от случаите са с метастази. В 27% метастазите са далечни, а в 23% регионални, поради което съществуват ограничен брой възможности за противотуморна терапия^1,3,4.За диагностициране на НЕТ с различна първична локализация се използват няколко универсални плазмени туморни маркера. Изолираното повишение, на който и да е от тях е недостатъчно за поставяне на диагноза без патологично верифициране.Гастроентеропанкреасните тумори са с бавен биологичен прогрес, но с изразен малигнен потенциал, голяма част от тях са функционално неактивни. Имунохистохимично НЕТ се харектиризират с експресия на на три основни маркера: неврон-специфична енолаза-цитозолен маркер, синаптофизин- трансмембранен гликопротиен, локализиран в пресинаптичните везикули на невроните и хромогранини - разтворими кисели гликопротеини, локализирани в матрикса на невросекреторните гранули. ХромогранинА е универсален маркер за невроендокринната тъкан и е прекусор на панкреатостатин. От 2010г. е прието обобщено степенуване на НЕТ като невроендокринен тумор(G1-2) или невроендокринен карцином(G3). Запазва се категорията смесен адено-невроендокринен карцином, чиято невроендокринна съствака е над 30% от общия обем. Хистологичната оценка и диагностика изисква задължително имунохистохимично изследване, включващо основните маркери: хромогаранинА и синаптофизин. Като стандарт се препоръчва имунохистохимично изследване за Кi-67- ядрен клетъчен маркер за определяне на пролиферативен туморен потенциал. Експресира се в късната G1 фаза, както и в S, G2 и M фаза от клетъчния митотичен цикъл.^7,8,9 За диагноза, стадиране, оценка на терапевтичното поведение и проследяване на НЕТи се препоръчва използването на мултидетекторна компютър-томографска и магниторезонансна томография, трудно приложими и скъпоструващи образни методи в съвременната клинична практика.

Материали и методи:

Ретроспективно проучване обхващащо 5 годишен период. Разгледани са пациенти оперирани в хирургичните клиники на УМБАЛ “Д-р Георги Странски“ –Плевен.

В проучването са включени пациенти, оперирани по повод на туморен процес, локализиран в стомах, тънко черво, колон, ректум и панкреас, както и пациенти, на които им е направена апендектомия в хирургичните звена на УМБАЛ „ Д-р Георги Странски“ – Плевенза периода от 2010г. до юли 2014г. При всички пациенти е извършено имунохистохимично изследване на туморен материал от парафиново блокче в Клиниката по патологоанатомия и хистология към УМБАЛ- Плевен.

В проучването са използвани следните методи: 1) клинични; 2) клинико- патологични; 3) имунохистохимични.

1. Клинични - използва се информация за пол и възраст на пациента към датата на операция.

2. Клинико-патологични- хистологичен вид на тумора, ТNM- класификация.

3. Имунохистохимично изследване. За патоморфологичната оценка на гастроентеропанкреасните невроендокринни тумори са използвани критериите на Световната здравна организация и Европейската асоциация на невроендокринните тумори( ENETS), включваща имунохистохимично доказване на невроендокринен произход(позитивен хромогранинА и/или синаптофизин), стадиране по Седма редакция на pTNM - класификация, митотичен и/или Ki-67 пролиферативен индекс, хистологична степен на диференциация(G1-2) при карциноиди и невроендокринни тумори и класифициране на невроендокринен карцином като G3. При патоморфологичното изследване на резицирани чернодоробни метастази е използвана имунохистохимична верификация с хромогарнин А, синаптофизин и Кi-67 ( със задължително посочване на процент) и задължително микроскопско описание на резекционни линии. Направено е и прецизна макроскопско описание на туморната формация, включваща размер, характеристика на срезната повърхност, инфилтрация в околните тъкани, структури и органи. Като смесени гастроентеропанкресни са определени тумори при наличие на невроендокринна компонента над 30% от общия туморен обем.^{2, 7} -таблици №1 и №2.

Таблица №1. Класификационна схема за хистологична оценка на гастроентеропанкреасни невроендокринни тумори.

Таблица №2. Патологоанатомично определяне на степен на диференциация чрез митотичен сбор и Ki-67 индекс.

*Общ брой митози, преброени на 10 полета на микроскопско увеличение х 40 (= 2 mm2); **% от преброени 500/2 000 туморни клетки в полета с максимално ядрено оцветяване

(3+); ***При тумори на апендикс няма установени критерии за оценка на Ki-67 индекс.

Резултати:

В проучването са включени 21 пациента с НЕТ на гастроинтестинален тракт, както и 4 пациента с метастази от невроендокринен тумор с неуточнена локализация. Съотношението на пациентите по пол е в полза на жените – 14/7. По отношение на възрастта един пациент е на възраст 21 години, а останалите са в диапазона 35-87 години. Според локализацията - 8 пациента с НЕТ на тънко черво, 6 пациента с НЕТ на дебело черво, 4 пациента с НЕТ на панкреас, 1 пациент с НЕТ на стомах, 1 пациент с НЕТ на ректум и 1 пациент с НЕТ на анус и анален канал. По отношение на честота прави впечатлене тенденция за увеличаване на новодиагностицираните пациенти: през 2010г. – 2 пациента с НЕТ на ГИТ, през 2011г. – 3 пациента, 2012 г.- 4 пациента, 2013г. – 8 пациента и до юли 2014 г. – 4 пациента. Според хистологичния резултат 5 пациента са с карциноиден тумор БДУ, а останалите са с невроендокринен карцином.

Таблица 3. Разпределение на НЕТ по години, пол, възраст,локализация и хистология.

Таблица 4. Невроендокринни тумори с неуточнена локализация, разпределени по пол, възраст,година и хистологичен резултат.

Обсъждане:

Честота на НЕТ на гастроинтестиналния тракт нараства и въпреки развитието на съвременната медицина, все още този тип тумори слабо се познават и късно се диагностицират. Прогнозата на НЕТ на ГИТ се свързва с определени клинико-патологични показатели – хистологичен вид на тумора:

• степен на диференциация,
• големина на тумора,
• метастазиране в регионални лимфни възли,
• стадий на болестта.

Посочените критерии обаче невинаги са достатъчни за изчерпателното и обективно оценяване на НЕТ. Това определя необходимостта от по-прецизно и задълбочено проучване върху имунохистохимичните показатели, които биха могли да се използват като маркери за определяне на биологичното поведение на тези тумори. Търсят се ефективни предиктивни маркери, показващи чувствителност към определен тип противораково лечение, както и ефективни диагностични маркери, подпомагащи разграничаването на отделните хистологични НЕТ.

Нашето проучване показва увеличаване на честота на НЕТ на ГИТ. Прави впечатление, че се срещат както в млада, така и в напреднала възраст. Бъдещата ни цел е да проучим кои от имунохистохимичните показатели могат да се използват като прогностични, предиктивни и диагностични маркери за определяне прогнозата и поведението на НЕТ. Именно в познаването на биологията на тумора се крие ключа към правилното лечение в точното време^.

Литература:

• 1.Е. Тошева, А. Йонков, Д. Буланов, Н. Попадийн, В. Стоянов, В. Димитрова "Невроендокринни тумори с колоректална локализация-съвременни тенденции в диагностиката и лечението" Scripta Scientifica Medica, vol.45, suppl.2,2013, str.156
• 2.AJCC Cancer staging handbook, 7 ed. Ed. Edge SB., Byrd DR., Compton CC. et al. Springer-Verlag, 2011
• 3.Kulke MH. Neuroendocrine tumours: clinical presentation and management of localized disease. Cancer Treat Rev 2003; 29 (5): 363-370
• 4.Mougey A, Adler D. Neuroendocrine Tumors: Review and Clinical Update. Hospital Physician 2007; 51: 12-20
• 5.Oberg K, et al. Neuroendocrine bronchial and thymic tumours: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 5): v220-222
• 6.Oberg K, et al. Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 5): v223-227
• 7.O’Toolea D, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine
• 8.Tumors: Biochemical Markers. Neuroendocrinology 2009; 90: 194-202
• 9.WHO Classification of Tumours of the Digestive System, ed. Bosman F., Karneiro F., Hruban R., Theise. IARC Press, Lyon 2010