Перорални антидиабетни агенти, включително сулфонилуреи, бигуаниди, тиазолидиндиони и глюкозидаза инхибитори, са конвенционални фармацевтични средства, използвани за лечение на диабет. Всички тези хипогликемични средства обаче имат нежелани странични ефекти с различна тежест и само облекчават симптомите. През последните години са положени усилия за намиране на натурални съединения, които могат да насърчават глюкозната хомеостаза чрез регулиране и модулиране на клетъчната и извънклетъчната хипергликемия чрез биохимични, хранителни, епигенетични и ензимни пътища, и то без настъпване на нежелани реакции.

 

В тази връзка, ресвератрол, естествено срещащ се полифенол, е широко изследван за полезните ефекти при поддържане на глюкозната хомеостаза, а оттам и за потенциала му в лечението на диабета и неговите придружаващи усложнения.

 

Ин витро и ин виво доказателствата подчертават, че ресвератрол редуцира нивата на кръвната захар и води до намаляване на високо кръвно налягане, инхибира инсулиновата резистентност и благоприятно променя съотношението на липопротеини с висока плътност (HDLs) до липопротеини с ниска плътност (LDLs) и триглицеридите. Ресвератрол представлява съединение, което е потенциално ефективно и безопасно, и което е допълнение към лечение на диабет тип 2 при пациенти, които са лекувани с метформин и свързаните с глюкофаг тип медикаменти, както и тези, които повлияват на симптомите главно с хранителни режими и редовни физически упражнения.

Какво е Resveratrol?

Ресвератрол, транс-3,5,4-trihydroxystilbene, е естествен фенол и фитоалексин, произведен от грозде и други плодове като имунен отговор в следствие на нападение на самия плод от външни вредители, като спори, дрожди, плесени и др. Но това се случва само когато гроздето не е третирано с пестициди и други защитни средства, тъй като в този случай, гроздето е „имунизирано“ и няма нужда от секреция на собствени защитни средства.

Естествен източник за добив на ресвератрол е японският гигант Knotweed или Polygonum-cuspidatum (Японска пача трева), получава се от корена на растението. Той може да бъде получен и чрез синтез в лабораторията и може да се появи в множество форми. Под формата лиоформс, транс и цис-изомери, които проявяват различни биологични свойства. Транс-конформацията притежава многобройни утвърдени ползи за здравето. По-малко се знае за цис-изомер, обаче това не е толкова широко свързана с потенциал химиопрофилактика и лечение на онко-заболяваня.

Ресвератрол бързо се абсорбира от червата, което позволява неговото усвояване главно в черния дроб, бъбреците, мозъка, белите дробове и мускулите. Отделянето на ресвератрол от организма става главно чрез бъбречна екскреция. Той има известно влияние на множество механизми в организъма, включително инхибиране на липидната пероксидация, на свободни радикали, промяна на ейкозаноидния синтез, модулация на липидния метаболизъм, подобряване на инсулиновата чувствителност, противовъзпалителна активност, сигнални пътища, митохондриални процеси и двете про-естрогенно и анти-естрогенно активности.

Resveratrol и диабет

За ресвератрол има научни факти, че притежава мощни антиоксидантни свойства, затова се е превърнал в привлекателен терапевтичен агент при лечението на диабет и свързаните с него усложнения.

Първият известен факт за използването на екстракт от грозде в полза на здравето на човека датира от преди 3000 години. Drakshasava, на аюрведическата медицина, чиято основна съставка е Vitis Vinifera L, се предписва при сърдечносъдови проблеми в Индия. Голяма част от този екстракт е ресвератрол. В допълнение към антиоксидантните си свойства ресвератролът модулира благоприятно множество биологични механизми на клетъчно и екстрацелуларно ниво. Тези механизми са идентифицирани като притежаващи химиопрофилактични свойства по отношение на значителен брой хронични заболявания и най-вече на тези, които се свързват с остаряването и затлъстяването.

Данните за приложението на ресвиртрол ясно показват някои клинично значими аспекти:

• Безопасно намалява хроничните възпалителни свойства, свързани със затлъстяването,
• Възстановява инсулиновата чувствителност във висцерална бяла мастна тъкан (WAT),
• Отслабва възпалителните увреждания на съдовата стена,
• Отслабва метилглиоксал (MG) индуциран оксидативен стрес в панкреасни клетки с увеличаване на нивата на инсулина,
• Намалява оксидативния стрес, водещ до затлъстяване и подобрява глюкозния толеранс.
• Намалява загубата на В-клетките,
• намалява плазмените глюкозни нива,
• усилва липидния метаболизъм,
• подобрява липидното съдържание в В-клетъчна маса
• намалява оксидативния стрес, в допълнение към насърчаване SIRT1 експресия, 
• поддържа митохондриалната функция
• подобрява митогенезата чрез SIRT1 активиране. 

Това съзвездие от действия обяснява свойствата на ресвератрол като фармакологичен агент за лечение на диабетна нефропатия, на защита срещу чернодробни и бъбречни увреждания, предизвиквани от оксидативен стрес, на редуциране на високата глюкоза и индуцирано производство супероксид, на модулиране FOXO3a и защита на p47phox моноцити срещу оксидативен стрес в HG conditions. Веществото ресвератрол възстановява намалената експресия на nephrin в бъбреците на хората с диабет до нормални нива и намалява плазмените нива на глюкоза. То може да бъде нов терапевтичен агент за забавяне на прогресията на ранната диабетната нефропатия. Освен това показва активна хепатоцитна защита чрез затихване на маркерите на медиирания от хипергликемия оксидативен стрес, без да засяга нормалната клетъчна функция.

Данните от клиничните проучвания, които са били осъществени до момента за ползите от ресвератрол при лечение на диабета и неговите придружаващи усложнения, както и проучвания при пациенти със затлъстяване, които са изложени на риск от диабет тип 2 показват, че в дългосрочен план добавки с екстракт от грозде, съдържащи малко количество ресвератрол имат благоприятен имуномодулиращ ефект върху пациенти с хипертония с диабет тип 2.

Ресвератрол има доказан ефект при пациенти с диабет тип 2, включително понижаване на кръвната захар, гликирания хемоглобин ( HbA1c), нивата на инсулина, инсулинова резистентност и подобряване на нивата на HDL в кръвта на гладно.

Ресвератрол също е показан за намаляване на телесно тегло, за по-ниско систолично кръвно налягане и за благоприятно умерени нива на общия холестерол, HDL: LDL съотношения и за понижаване на триглицеридите и карбамиден азот. Той също така значително увеличава нивата на ендогенни антиоксидантни ензими, понижава инсулиновата резистентност и уринарна екскреция орто-тирозин и увеличава съотношението на тромбоцитите на фосфорилиран протеин киназа В (рАКТ) протеин киназа В (АКТ) протеин (рАКТ: Akt). Akt е серин-треонин киназа, която медиира редица клетъчни процеси, включително и съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) експресия и чувствителност към инсулин чрез подобряване на инсулиновата сигнализация.

Ресвератрол също е свързано с подобрения в гликемичния и липидните параметри при затлъстели пациенти.

Ресвератрол повлиява инсулиновата резистентност чрез активиране SIRT1. Този ген е основният модулатор, който оказва благоприятен ефект върху глюкозната хомеостаза и инсулиновата чувствителност. Природният антиоксидант понижава инсулиновата резистентност чрез инхибиране на ядрения фактор капа-лека верига-подобрител на активирани В клетки (NF-кВ), redoxsensitive на транскрипционен фактор и пероксизомен пролифератор-активиран рецептор гама (PPARg).

Ресвератрол увеличава NAD + нива чрез възходяща регулация на NAD + синтетичен ензим на никотинамид мононуклеотид. Поддържането физиологични NAD + нива е от съществено значение за нормалните клетъчни функции на дихателната система и може да представлява важен механизъм, чрез който този антиоксидант модулира метаболитна хомеостаза и подкрепя митохондриална биогенеза.

В умерени до високи концентрации, ресвератрол е инхибитор на целта от рапамицин комплекс 1 (mTORC1) известен също като FK506 свързващ протеин, 12-рапамицин свързан протеин 1 и FRAP1 на бозайниците. Въпреки пълния набор от ефекти на mTORC1 активност на възрастни метаболитните заболявания, включително диабет тип 2, са изключително сложен въпрос, тя се появи, на базата на ин виво някои доказателства, че инхибирането на mTORC1 играе роля конститутивно в полза затихването на инсулинова резистентност и диабетна нефропатия.

Ресвератрол и диабетна ретинопатия

Едно от най-опустошителните патофизиологични последствия на продължителната гликемична нестабилност е острата ретинопатия. Ретинопатията е една от водещите причини за слепота сред възрастни популации в световен мащаб. Състоянието се характеризира с разпространението на анормална, изобилно микроваскуларна и едновременно капилярна фиброза, която се установява на ретината и оптичния диск. Нетипичната ангиогенеза и макулен едем са кофактори, основно отговорни за прогресивната загуба на зрителната острота, които могат да напредват в относително кратко време.

Ресвератрол е неинвазивно, мултимодално, химио-превантивно средство със способността да предотврати или да попречи на появата и развитието на диабетната ретинопатия. Отслабва прогресията на ретинопатията чрез потискане на ангиогенезата.

Безопасност и поносимост на Resveratrol

Ресвератрол се понася добре и при младите, и при възрастните хора, и не предизвиква никакви сериозни неблагоприятни ефекти в дози до 5 грама на ден. Токсичност или странични ефекти не са наблюдавани и при по-високи дози. Въпреки това, съществуват ограничени данни, на които да се основава окончателни заключения по отношение на дози по-високи от 5 г дневно. Тя е безопасна, както се вижда от липсата на сериозни нежелани реакции, установени от клинични, биохимични и хематологични показатели. Близо 90% от всички наблюдавани нежелани лекарствени реакции може да се класифицират като клас 1 или 2 в съответствие с критериите на National Cancer Institute за обща терминология на нежелани събития (CTCAE), са много леки и преходни.

Заключение

Ресвератрол е доказано ефективен при модулиране на нивата на кръвната захар, намаляване на инсулиновата резистентност, инхибиране на хроничното възпаление, подобряване на липидния профил в кръвта, понижаващ диабетната хипертония и противодействащ на оксидативния стрес. Може също да играе роля за предотвратяване или забавяне на диабет и съпътстващи заболявания, свързани с усложненията му.

Биологичните процеси, сигнални пътища, протеомиката и биохимични начини, чрез които функционира ресвератрол са подробно изследвани и са сравнително добре идентифицирани и определени. Терапевтичните ефекти на този phytoalexin включват значително подобрение на масив от съответните показатели, включително подобрение на инсулиновата чувствителност, модулиране на нивата на кръвната захар, сърдечно-съдова защита, понижаване на диабетната хипертония, инхибиране на оксидативния стрес и хронично възпаление, подобряване на кръвните липиди профили и поддържане на здрава ретина.

Основните предизвикателства остават по отношение на безопасността и ефикасността на превенцията чрез прим на ресвератрол, както и изясняване на оптималните дози, се дължат на добре познатите действия на съединението, което показва защитни свойства при по-ниски дози и вредни ефекти при по-високи дози. Освен това, въпреки че ресвератрол показва полезни ефекти, неговите молекулни механизми на действие са известни само частично. Добре известно е, че ресвератрол се метаболизира бързо и конюгиран с глюкуронова киселина и сулфат поради действието на уридин 5'-дифосфо-гллюкоронозилтрансферазата (UDP-глюкуронозил трансфераза) и sulphotransferases и това са основни циркулиращи форми на тази молекула. Въпреки това, биологичната активност на тези активни метаболити трябва да бъде напълно изяснен. Наистина, по-голямата част от ин витро наличните данни са получени чрез използване на неконюгиран формата на ресвератрол, при концентрации, които до голяма степен надвишават тези, които можете да намерите ин виво, в двете плазмени и тъканни нива.

Допълнителни клинични изпитвания са необходими за по-добро изясняване на оптималните дози, механизми на действие и оптимално ефективни лекарствени комбинации, както и потенциалните дългосрочни ползи, свързани с това съединение като хранителна добавка към съществуващите помощни вещества при лечение на диабет.

Като се има предвид липсата на наблюдаваните неблагоприятни ефекти на това съединение след повече от 10 години на изследвания в съчетание с клинични доказателства за своята ефикасност и безопасност, използването на ресвератрол като хранителна добавка е добре обосновано при пациенти с диабет тип 2. Здравните специалисти трябва да са наясно с потенциалните ползи от това природно вещество като ефективно хранителна добавка при лечението и превенцията на пациенти с диабет.