Публикация

Генетични аспекти на вродените бъбречни аномалии

10 март се чества като световен ден за борба с бъбречните заболявания.


Д-р Емилия Костадинова д.м.
Клиника по Педиатрия,УМБАЛ“проф.д-р Ст.Киркович“ Стара Загора

Значимостта на вродените аномалии на бъбреците и уринарния тракт(CAKUT- Congenital Anomaly of Kidney and Urinary Tract е акроним, използван в световната специализирана литература) се определя от факта, че те са най-честата причина за развитието на хронично бъбречно заболяване в детската възраст. Срещат се в 3-6/1000 живородени и в 0.2-0.8% от всички бременности(LoaneM.,2011).На тях се дължат 34-59% от случаите на ХБЗ в детската възраст(Sanna-Cherchi S,2009).

В семейството на CAKUT са включени и заболявания с различен анатомичен спектър: бъбречна агенезия, хипоплазия, дисплазия или хипо-дисплазия, мултикистозна бъбречна дисплазия, двойно-дренажна система, подковообразен бъбрек. Включените също така пиело-уретерална обструкция, обструктивен мегауретер, задни уретрални клапи и везико-уретерален рефлукс, често се съчетават с бъбречна хипо/дисплазия или контролатерална агенезия.

Като асоциирана патология CAKUT участват в над 250 клинични синдроми и при повече от 1/3 от случаите с хромозомни аберации (Kerecuk L, 2008).

CAKUT са разнородни по своя спектър на морфологично засягане увреждания, но представят идентични клинични изяви. Най-често повод за откриването им е уринарна инфекция, ехографски данни за антенатална или постнатална дилатация на пиело-каликсната система и/или уретера или мултикистозна бъбречна дисплазия. Често представят рецидивиращи уринарни инфекции, коремно-болков синдром, развитие на остра бъбречна недостатъчност (ОБН), прояви на хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) и др. Рецидивиращите уринарни инфекции, като усложнение на CAKUT, са рисков фактор за развитие на увреждания в бъбречния паренхим. Рискът за тяхното развитие, както и проявите на рефлуксна или обструктивна нефропатия могат да бъдат генетично детерминирани. При някои деца консервативното или оперативно лечение са с благоприятен изход, при други заболяването прогресира до развитие на ХБЗ, което също може да е генетично предопределено.

Днес всички постижения относно причините за тяхното възникване ги определят като мултифакторни заболявания, свързани с участие на генетични фактори по време на нефрогенезата, роля на феталната околна среда и епигенетични фактори.Въпреки, че CAKUT са известни и описвани отдавна, диагностично-терапевтичният подход се актуализира благодарение на постиженията на антенаталната диагностика, образните и функционални изследвания и постиженията на молекулярната биология.Липсата на специфични клинични маркери, насочващи към ранното им откриване, довежда до изграждане на диагностична стратегия за антенаталната им диагностика в световен мащаб и въвеждане на програма за ранна постнатална ехографска диагностика в нашата страна от 2013 год.

Откриване на молекулярните основи за развитието на CAKUT е от основно значение за разбирането на свързаните с тях заболявания и определяне на прогнозата им.Актуалните познания върху молекулярните основи на нефрогенезата се основават на постиженията и напредъка на феталната ембриология и молекулярната диагностика. Нефрогенезата е резултат от каскадната активация на множество гени кодиращи транскриптивни фактори, фактори на растежа, протеини на екстрацелуларнияматрикс или адхерентни молекули. Тяхната последователност на активиране и регулация са частично идентифицирани.

През последните години няколко Европейски изследователски групи обединяват усилия и ресурси в изготвянето на регистър, включващ пациенти с CAKUT.Създаденият EUCAKU Tconsortium включва интердисциплинарна колаборация между детски нефролози, молекулярни биолози и генетици с цел идентифициране комплексните молекулярни основи на CAKUТ.Резултатите от тези проучвания показват, че фенотипната бъбречна изява при CAKUT не се дължи на точно определен генетичен локус. Установените различни генни локуси, вкл. в различни хромозоми представят еднакъв бъбречен фенотип. Завишена честота на мутациите на гените на HNF1β,PAX2 и RET се открива при несиндромни случаи на бъбречна хипоплазия и дисплазия и агенезия при човека. Всички мутации са намерени в хетерозиготно състояние, което определя доминантен модел на унаследяване. Идентифициранитегенетични причини са в сравнително малка част от всички пациенти с CAKUT- 1,9-20%. Въпреки тези постижения множество от несиндромните бъбречни аномалии остават неизяснени.

Актуални през последните години са изследвания върху гени и техните полиморфизми от различни сигнални пътища, вкл. гените на ренин–ангиотензиновата система (РАС) и цитокинови гени за възникването на CAKUT и прогресирането на бъбречното увреждане. Проучвания invitro посочват, че индивидуалната експресия на цитокини и протеините, включени в РАС може да бъде повлияна от генетични полиморфизми в регулаторни зони, които вероятно имат важна роля в патогенезата и прогресирането на хроничното бъбречно увреждане. Изследването на полиморфизми на гените на РАС и цитокиновите гени насочва към възможност за определянето им като рискови фактори, свързани както с генетичната предиспозиция за тяхното възникване, така и за прогресията на асоциираните с тях заболявания. Някои генотипи на цитокинови и РАС генни полиморфизми изглеждат свързани с повишена или намалена чувствителност за развитие на клинични усложнения, което обяснява наличието им само при някои деца. Установяването на подобни клинико-генетични асоциации обогатява разбиранията ни за тяхното развитие и прогноза. То може да постави началото на бъдещо генетично консултиране и да помогне за създаване и таргетно прилагане на терапевтични подходи.

" }-->

Коментари