Медицинското и обществено значение на проблемите с ендокринните дисруптори е транснационално и глобално и поради това са необходими обединени усилия на научно-медицинските и обществено-политическите организации за утвърждаване на превантивни и регулаторни мерки.

Резюме. Ендокринните дисруптори са широко разпространени синтетични химикали, резултат на човешката дейност, които упражняват ефекта си чрез активиране или блокиране на хормоналните  действия.  Тук се отнасят и фитоестроените от растителен произход. За някои от тях има убедителни доказателства, че увреждат мъжката и женска репродуктивна система, имат връзка с развитието на карциноми на простатата и гърдата, както и с невроендокринни, тиреоидни, метаболитни и сърдечно-съдови заболявания. 

Дефиниция и медико-социално значение

 Химикалите, които увреждат ендокринната система са субстанции от околната среда (въздух, почва и водоснабдяване),  в храната и във  фабричните продукти за бита,   които интерферират с хормоналния  биосинез, метаболизъм или хормоналното действие и предизвикват отклонения в хомеостатичния контрол или репродукцията. Общоприет  е терминът  ендокринни дисруптори (ЕД), но  се употребяват  и  синоними като  ксенохормони и  хормони от околната среда (Umwelthormone).  През последните години интересът към тези хормоноподобни съединения,  влияещи болестотворно върху  ендокрините функции,  нарасна експоненциално и то не само в научните среди, но и  в обществото.     Сериозността на проблема се илюстрира  от ангажирането на най-авторитетни професионални научни институции, национални и наднационални организации, които излязоха със  свои становища и  препоръки:  Американското дружество по ендокринология (Endocrine Society -2009 ), Европейската комисия (European Commission - 2011) и Европейската агенция по околната среда (European Environment Agency,2012 ). 

 Обща класификация  на ендокринни дисруптори

Към тях се отнасят две основни  групи съединения:  (а) естествени,  предимно от растителен произход  (фитоестрогени, например в соевите продукти и млякото на соева основа) и (б) синтетични, които са хетерогенна подгрупа - индустриални разтворители/лубриканти и техни междинни продукти.  По данни на СЗО  към 2013 г  са познати над 800 вида  EД - доказани или предполагаеми.  Най-типични  техни представители  с   потенциално опасни ефекти са:

1.      Индустриални разтворители или  лубриканти, както и междиннте им  продукти – полихлорирани бифенили (ПХБ) и диоксини.

2.      Пластмаси;  пластификатори – бисфенол А (БСА) ;фталати

3.      Пестициди – метоксихлор, хлорпирифос, ДДТ

4.      Фунгициди – винклозолин

5.      Хербициди – атразин

6. Антибактерални препарати – триклозан
7. Фармацевтици - диетилстибестрол, етинилестрадиол, тамоксифен, флутамид

8.      Метали и органометали  – арсен,  кадмий, олово, живак

В зависимост от биоакумулиращата им способност те се разделят на: (а) персистиращи и силно биоакумулиращи халогениди: дългоживеещи органични вредни вещества – например,  полихлорирани и полибромирани  бифенили и (б) слабо натрупващи се в организма  съединения:  в омекотители и  адитиви – например, бисфенол А.

Механизъм на действие

ЕД  упражняват ефектите си чрез свързване с множество рецепторни подкласове: клетъчни нуклеарни рецептори,  ненуклеарни стероидни хормонални рецептори (мембранни), нестероидни рецептори (за невротрансмитери – серотонин, допамин, норепинефрин), орфанови арил-хидрокарбонови  рецептори и пероксизом пролифератор-активиран рецептор  γ.  Те могат да променят активността на ензимите на стероидната биосинтеза и с това да влияят върху ендокринната и репродуктивна система. Някои от ЕД  притежават  стероидомиметично действие и взаимодействат със стероидните рецептори като изпълняват ролята на аналози или антагонисти. Такъв е механизмът на техните  андрогенни или антиандрогенни ефекти.  Близката химична структура на бисфенол А и диетилстибестрола  с тази на естествения хормон  естрадиол  позволява  свързването им с естрогенните рецептори (фиг.1 и  фиг.2). Още през 1971 г беше констатирано, че приемът на диетилстибестрол  по време на бременност нарушава развитието на плода; същото може да се предположи и ако бременните са изложени на експозиция с бисфеноли.  Взаимодействието на бисфенол А  с естрогенните рецептори би могло да обясни  възникването на  гинекомастия, зътлъстяване, простатна хипертрофия и  импотентност у мъжете. ДДТ,  бисфенол А, фталатите и полихлорираните бисфенили  активират или блокират ефектите на женските и мъжки полови хормони и по този начин  влияят върху женското и мъжко репродуктивно здраве. 

Фиг.1.  Аналогия  между структурата на естествения женски стероиден хормон – естрадиол и бисфенол А – типичен ендокринен  дисруптор.

Фиг.2.  Взаимодействие на ендокринния дисруптор с естествения хормонален рецептор; интерфейсът хормон-рецептор и ендокринен дисруптор-рецептор е еднакъв или подобен. Като краен резултат ЕД  предизвикват клетъчни отговори,  аналогични за ендогенния  хормон.

Начини за контаминация и проникване в организма

Човешкият контакт с ЕД се  осъществява по много разнообразни  начини – чрез почвата, водата или  въздуха, а също и с храната.  Индустриалните химикали замърсяват почвата и подпочвените води и преминават в храните от растителен и животински произход. ЕД се съдържат в пластмасите, препаратите за домакинството, в материалите, съдържащи забавители на горенето, козметичните средства и антибактериалните сапуни. Органичните нонилфеноли са типични ендокринни дисруптори – те намират приложение като детергенти  в почистващите разтвори и тези  за миене на съдове,  като емулгатори и други.  Работещите с пестициди, фунгициди или инустриални химикали са изложени на вредните им  ефекти на работното място.  Бебетата могат да се интоксикират  чрез  кърменето, ако майките имат контаминация с  ЕД.  Някои от ЕД се съдържат  в храните – например,  соята и лененото семе  са много богати на фитоестрогени,   считат се за безвредни,  но консумирани в големи  количества  и постоянно,  отключват  естрогеноподобни ефекти.

В областите, които са силно замърсени с ЕД случаите на диабет и хормонозависими ракови заболявания са много по-чести.  Това се потвърди и от  профила на заболеваемостта  след индустриалната екологична  катастрофа в Севезо, Италия (1976 г),  където настъпи екстремно замърсяване с диоксин.  Трябва да се подчертае обаче, че евентуалните вредни ефекти  от хроничното съприкосновение с ниски концентрации  на ЕД  у хора не е добре изяснено.   Понеже експерименталните данни у опитни животни показват по-висока честота на репродуктивните и метаболитни нарушения,  подобни ефекти на ЕД се подозират,  че настъпват и в човешката популация.

Увреждащите ефекти на ЕД зависят от възрастовия период,  през който се осъществява експозицията,  продължителността  на контакта с тях и евенуалното комбинирано взаимодействие с други ЕД.  По правило  децата са по-уязвими на въздействието  им, поради по-ускорените метаболитни процеси и пипане с ръце и поставяне в устата на играчки и предмети. По време на феталното развитие и пубертета – които са най-чувствителните периоди,  ЕД могат да са етиопатогенетичен момент за  репродуктивни заболявания (инфертилитет, малформации), ендокринно-свързани тумори, поведенчески, умствени проблеми и синдроми на понижена концентрация и хиперактивност в по-късните периоди от живота. Някои автори означават тази възможност като „програмирано развитие на заболяването” – например, късно възникване на затлъстяване, репродуктивни проблеми и други.   Има проучвания, които предполат възможността за трансгенерационни и епигенетични ефекти на ЕД.

Бисфенол А (БСА) е един от най- типичните  примери  за ендокринен дисруптор.  Той е подробно проучван  и има  доказани увреждащи ефекти.  Съдържа се  в   пластмасите и епоксидните  смоли, в контейнерите за битова употреба и прозрачните пластмасови бутилки за вода и други напитки.  Например,  металните кенове за бира и безалкохолни напитки  са покрити с пластификатори, съдържащи БСА. Неговото  действието е  естрогеноподобно и е установено, че има връзка с менструалните   нарушения, карцинома на млечната жлеза, затлъстяването и синдрома на яйчникова поликистоза.  Освен репродуктивни нарушения, той може да повлиява неблагоприятно бета-клетъчната функция, да предизвиква инсулинова резистентност, нарушен глюкозен толеранс, диабет и да увреди чернодробната функция.  През 2013 г беше публикувано проучване, което разкри, че има положителна корелация между уринната екскреция на БСА и индекса на телесна маса не само при деца, но и при  възрастни.  От друга страна данните сочат,  че затлъстяването едва ли има връзка  с употребата  и контакта с други  фенолни дисруптори – например, такива съдържащи се в сапуните и в слънцезащитната козметика.

Съвсем наскоро излезе съобщение, резултатите от които показаха, че даже и минималните кръвни концентрации на БСА - 2 mcg/l  имат негативен ефект върху развитието на тестисите при деца.  Контактът с БСА при беременни увеличава честотата на  вродените  аномалии  у новородени и забавя растежа на плода,  може да предизвиква  маскулинизация, хипоспадия и крипторхизъм,   за които е известно,  че честотата им се е покачила двойно през последните десетилетия, съвпадащо с широкото разпространение  на БСА.  У момчета води до преждевременен пубертет, а у момичета забавяне на овулаторния цикъл.  При възрастни мъже  БСА е обвиняван за намалената продукция на семенна течност и повишената честота на карциномите на тестиса. Тези преки и непреки доказателства за вредните ефекти на БСА станаха причина  Европейският съюз да забрани употребата му като пластификатор  в производството на поликарбонатни бебешки бутилки (2011 г).

Отдавна е забраненена употребата  и на   полихлорираните  бифенили – в миналото използвани  в трансформаторното масло. Има преки доказателства, че това съединение е причинявало  ендометриоза, миоми на матката, потискане  биосинтеза на тиреоидни хормони и повишение на  диабетния риск; същото се предполага  за  простатния  карцином  и  рака на гърдата.

За ДДТ е доказана връзка с хипоспадията, хипотрофията на гениталиите, малък пенис, тестостеронов дефицит при възрастни и  увеличено ниво на  естрадиола;  при животни  ДДТ предизвиква отклонения  в  сексуалното поведение и  хомосексуална нагласа.

Фитоестрогените, като   естествени  растителни хормони,  например генистеина и куместрола също попадат в категорията на ЕД.  Счита се, че  имат нисък афинитет за свързване с естрогенните рецептори.  Те се срещат в някои бебешки  храни, както и  в препаратите на растителна основа  за лечение  на менопаузалните оплаквания и остеопорозата.  Намерено е, че уринните нива на фитоестрогените -  генистеин и диадзеин са  били 500 пъти по-високи  у бебета, хранени с мляко базирано на соева основа,  в сравнение с млякото с естествена   формула. Тези факти, за високото съдържание на фитоестрогени  в храните и  евентуалното им неблагоприятно въздействие ще подлежат на уточняване  и по-нататъшна оценка.

 Освен човешката популация, ЕД  нанасят щети на  екосистемите, животинските и растителните видове от дивата природа. Любопитно е, че повишената честота на заболявания  и ендокринни нарушения  у  хора  кореспондира с тази  в дивата природа – животните, обитаващи  съседни на човека ареали страдат по-често от метаболитни нарушения и затлъстяване.

През последните 30 години наднорменото тегло и затлъстяването отбелязват епидемичен характер – феномен, който едва ли може да се обясни само с промените в начина на живот и храненето;  би трябвало да се търсят и други причини и фактори и сред тях безспорно са ендокринните дисруптори и по-специално ендокринно дисруптивните обезогени. В тази насока потенциални ефекти като обзезогени са установени за диетилстибестрола  (DES), бисфенол А, фталатите и други. Първите два се свързват с естрогенните рецептори, докато фталатите активират пероксизом пролифератор-активируемите нуклеарни рецептори (PPARγ),  които функционират като транскрипционни фактори и  играят ключова  роля в процесите на клетъчно диференциране, в метаболизма на липидите, белтъците, въглехидратите и туморогенезата.  При експерементални животни са открити убедителни  доказателства за обезогенния им ефект, докато при хора данните са противоречиви. 

В обобщен вид на таблица 1 са представени заболяванията, в чиято етиопатогенеза токсичната роля на ЕД се счита за  доказана  експериментално  и  в клинични проучвания.

    Профилактични мерки и предпазни действия

Тъй като настоящата публикация има за цел да запознае лекарите не само с потенциалните вредни ефекти на ЕД,   но и с  предпазните действия които трябва да се предприемат, на таблица 2 посочваме експертни указания и насоки, които биха били практически полезни. 

В заключение, медицинското и обществено значение на проблемите с ендокринните дисруптори е транснационално и глобално и поради това са  необходими обединени усилия на научно-медицинските и обществено-политическите организации за утвърждаване на превантивни  и регулаторни мерки.

Използвана литература

1.   Dekant W, Colnot T. Endocrine effects of chemicals: aspects of hazard identification and human health risk assessment. Toxicol Lett   2013 223:280-286.

2.  Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC еt al. Endocrine-disrupting chemicals: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev 2009 30:293-342.

3.   Guerrero-Bosagna CM, Skinner MK.Environmental epigenetics and phytoestrogen/phytochemical exposures. J Steroid Biochem Mol Biol  2014 139:270-276.

4.       Karoutsou E, Polymeris A. Environmental endocrine disruptors and obesity. Endocr Regul  2012  46:37-46.

5.       Kortenkamp A, Martin O, Faust M et al. State of the art assessment of endocrine disrupters (Final Report 2011),  European Commission, DG  Environment.

6.       Macon MB, Fenton SE.  Endocrine disruptors and the breast: early life effects and later life disease. J Mammary Gland Biol Neoplasia  2013 18:43-61.

7.       Meeker JD. Exposure to environmental endocrine disruptors and child development. Arch Pediatr Adolesc Med  2012 166:952-958.

8.       Rochester JR. Bisphenol A and human health: a review of the literature. Reprod Toxicol  2013 42:132-155.

9.       Soto AM, Sonnenschein C. Environmental causes of cancer: endocrine disruptors as carcinogens. Nat Rev Endocrinol  2010 6:363-370.

10.   Vandenberg LN, Maffini MV, Sonnenschein C. Bisphenol-A and the great divide: a review of controversies in the field of endocrine disruption. Endocr Rev  2009 1:75-195.