Разгледана е изключително актуалната медико-социална тема за връзката между тиреоидна дисфункция, респ. тиреоиден автоимунитет и инфертилитета и рисковата бременност.

Резюме. Тиреоидните дисфункции  (ТАИ) могат да причинят менструални нарушения и инфертилитет.  Жените с инфертилитет подлежат на скрининг за ТАИ чрез  изследване на ТСХ +  ТПО-Ат - особено тези с ендометриоза, поликистозно яйчниково  заболяване и овариална дисфункция.  Автоимунният тиреоидит на Hashimoto повишава   риска  за ранни спонтанни  аборти и се отразява неблагоприятно на бременността.   Хипотиреоидизмът трябва задължително да бъде компенсиран, защото допринася за нарушено протичане на бременността и уврежда както майката, така и плода. Заместващо лечение с L-тироксин е необходимо не само при изявените форми на хипотиреоидизъм, но и при  субклиничните му варианти. То  може да възстанови нормалната фертилна способност и да повиши  ефективността  на асистираните репродуктивни процедури.

Взаимоотношения между щитовидната жлеза, имунната система и гонадната ос.  Освен естрогените и прогестерона, които са абсолютно необходими  в процеса на съзряването на ооцитите, трябва да се има предвид и участието на тиреоидните хормони, които  също играят съществена роля. Ооцитите притежават ядрено-клетъчни рецептори  за тиреодни хормони, които действат синергично с тези  за ЛХ и човешкия хорионен гонадотропин (чХГ), което води до стимулаторни ефекти върху функцията на гранулозните клетки с повишение  на прогестероновата продукция и  влияе върху трофобластната диференциация.
По правило инфертилитетът и  репродуктивните нарушения могат да се свържат с нарушения в ендокринната и/или имунната система. И двете системи имат директно отношение към  щитовидната жлеза, а тиреоидният автоимунитет (ТАИ) е най-честата причина за хипотиреоидизъм у жените в репродуктивна възраст. Известно е, че много от жените, страдащи от тиреоидни дисфункции - от субклинични до изявени, имат менструални нарушения и други патологични прояви по време на бременност. Доказано е, че ТАИ се асоциират с повишена честота на абортите, особено през първия триместър на бременността.
Покрай множеството метаболитни промени, за бременността е свойствено повишението на бъбречния кръвоток и гломерулната филтрация (с повишен йоден клирънс), промени в концентрацията на майчините тиреоидни хормони (нисък T₃  и висок обратен T₃),  вследствие влиянието на плацентарния тип 3 дейодиназа и  характерната за края на първия триместър интензивна тиреоотропна стимулация, дължаща се на високите нива на чХГ.  При бременни с нисък прием на йод,  наличие на ТАИ или с тиреоидектомия, физиологичното повишение на тиреоидната хормонална продукция е недостатъчно и това  води до развитие на хипотиреоидизъм.  В общата популация честотата на ТАИ е от 5  до 10 пъти по-висока у жените, в сравнение с мъжете и това вероятно се дължи на комбинацията от генетични фактори, ефектите на естрогените и нарушенията в Х хромозомата. Освен това ТАИ е най-честото автоимунно заболяване, засягащо 5-20% от жените в детеродна възраст. Вече се изтъкна, че ТАИ е главната причина за тиреоидна дисфункция, но не нерядко той протича без хормонални отклонения и еутиреоидно състояние.

Референтни стойности на тиреоидните показатели по време на бременност. Преобладаващата част от тиреоидни хормони  T₄  и  T₃ се транспортират в серума, свързани с тироксин-свързващия глобулин  (ТСГ) (75%) и в по-малка степен с транстиретина (20%)  и с  албумина (5%). Само минимални количества от тях циркулират като свободни фракции - 0.02% за свободния тироксин (СT4) и  0.2 %  за свободния трийодтиронин (СT3) и именно те осъществяват биологичния ефект в прицелните органи.  ТСГ притежава най-толям афинитет за Т4 - 50 пъти по-голям от транстиретина и 7000 пъти повече от албумина. През бременността ТСГ нараства с повече от два пъти, което увеличава значително свързващите места за Т4.  Това е причина за повишение на стойностите на общите тиреоидни хормони – ТТ4 и ТТ3. Реферерентните стойности на общите фракции са силно зависими от аналитичния измервателен метод - обичайният диапазон за  ТТ4  е от  60 до 150 nmol/L. Някои проучвания изтъкват предимство на ТТ4 пред СТ4 за мониториране  на тиреоидния статус при бременни,  чрез   използване на  референтния диапазон при небременни жени,  коригиран с фактор 1.5  за да се  компенсира повишението на ТСГ.  Такъв  подход се използва успешно за преценка на тиреоидния статус при бременни.  Референтните стойности на ТТ3  са  1.1 - 2.7 nmol/L и те в по-малка степен се променят при бременни.   Много типична особеност е, че в III триместър на бременността,  стойностите на СТ4,  измерени чрез конвенционалните имунонанализи,  са сигнификантно по-ниски от тези при небременни. През последните години беше постигнат консенсус и за референтните стойности на ТСХ през бременността, както и за целевите стойности на ТСХ при лечение на тиреоидните дисфункции през периода на бременността (таблица 1).

Таблица 1. Препоръчителна горна референтна граница  на ТСХ* и  прицелни стойности  по време на лечение  през бременността

I  триместър                  < 2.5  mIU/L

II и III  триместър         < 3.0 mIU/L

* При имунометрични  анализи на ТСХ с функционална чувствителност < 0.02 mIU/

ТАИ и  инфертилитет. Публикувани са многобройни ретроспективни и проспективни проучвания, посветени на разпространението на ТАИ при жени с инфертилитет. При някои от тях е намерена достоверна връзка между ТАИ, ендометриозата и овариалната недостатъчност. При жени  с доказани тиреоидни автоимунни заболявания  ендометриозата достига до 25%. За енометриозата са характерни имунологичните нарушения – автоантитела към ендометриалните антигени, натрупвания на комплемент, намалена концентрация на цитотоксичните Т клетки и цитотоксични ефекти на автоложен ендометриум. При овариалните причини за инфертилитет също е намерена връзка ТАИ – инфертилитет и това е доказано при  жени със синдрома на поликистозните яйчници (СПЯ).  Нарушения  в ТАИ са установени в   27% от жените със СПЯ, докато тези без наличие на синдрома са 8%. Независимо от тези резултати, обсъжданите патогенетични механизми за  ролята на ТАИ върху инфертилитета имат спекулативен характер, тъй като няма убедителни налични данни от изследвания на животински модели или in vitro проучвания. Това се дължи и на факта, че женският инфертилитет обхваща различни хетерогенни заболявания.

ТАИ  и  бременност. Нормалната бременност води до специфични промени в имунната система, които са съществени  за да не се отхвърли  семиалогенеичният¹  плод, притежаващ  родителските антигени. Данните сочат, че  успешна бременност се регистрира  с еднаква честота както при еутиреоидни жени, така и при тези с ТАИ. Следователно,  съпътстващия ТАИ  не е  предпоставка за нарушена имплантация на ембриона. От друга страна обаче е установено, че има връзка между  абортите – спонтанни или рецидивиращи  и наличието както на  неорганно специфични автоантитела, така и на органно-специфичен  автоимунитет. Редица скринингови проучвания разкриват, че ако по време на първия триместър на бременността  тиреоидните автоантитела  са позитивни, рискът за аборт е завишен двукратно. Този риск е независим от демографската характеристика на изследваните жени, тяхната възраст, серумното ниво на  ТСХ, концентрацията на тиреоидните автоантитела, антикардиолипиновите и антинуклеарните антитела. Впечатляващ е  броят на  проучванията,  потвърждаващи също така, че  ТАИ, протичащ без изявена тиреоидна дисфункция (еутиреоидизъм),  се съпътства с  3  до 5 пъти по-висок риск за аборт. Някои автори изчисляват, че при метанализ на данните,  ТАИ е независим рисков фактор по отношение на другите утвърдени причини - стойност 2.73.   Също така минималните  субклинични тиреоидни нарушения, особено в посока на хипофункция също покачват риска за аборт. Преди бременността, жените с ТАИ по-често имат леко повишена концентрация  на  ТСХ  - от  4.0 до 10 mIU/l,  но понякога и горногранични стойности – 2.5 – 4.0 mIU/l, в сравнение с бременните без ТАИ.  Същите тенденции са установени по отношение влиянието на ТАИ при бременни с асистирана концепция и спонтанна бременност. В друго  проспективно проучване, включващо 438 жени, забременели естествено или асистирано, не е отчетена връзка между   ТАИ и забременяването; жените с положителни тиреоидни автоантитела са имали двойно по-висок процент за развитие на аборт, в сравнение с тези без ТАИ.  Следователно ТАИ има негативен ефект върху протичането и изхода на бременността, независимо от това дали последната се случва естествено или е асистирана медицински.
Съществуват три хипотези относно влиянието на ТАИ за неблагоприятния изход на бременността. Първата се базира на фактите, че абортите са отражение на общия имунен дисбаланс; например, при жени с рецидивиращи аборти броят на CD5/20⁺ B клетките е сигнификантно повишен, сравнен с жените, които са нямали нито един или само един аборт. Установена е също  нарушена Т-лимфоцитна функция у жени с ТАИ, включващо и увеличен брой на ендометриалните Т клетки. Тиреоидният микрохимеризъм (присъствие на фетални клетки от родителски произход в майчината щитовидна жлеза), допълнителното имунологично разпознаване на тиреоглобулина и плацентарните антигени от наличните анти-тиреоглобулинови антитела  също се обсъждат като неблагоприятни  патогенетични фактори, водещи до намалено тегло на плацентата и плода. Втората хипотеза се базира на фактите, че ТАИ предизвиква несъответно ниско ниво на тиреоидните хормони за съответния гестационен период, независимо от биологичния еутиреоидизъм. Дефинирането на нормалната треоидна функция по време на бременност затруднява интерпретациите в тази насока.  Някои изследвания показват, че има тенденция за леко покачване на ТСХ  през първия  триместър  у  жени с ТАИ и  намаление на СТ4 след това,  в сравнение с  тези  без ТАИ.  Рискът  за прогресиране към хипотиреоидизъм се увеличава, ако изходните стойности на ТСХ са  >2.5 mIU/l, анти-тиреопероксидазните антитела (ТПО-Ат)  >2000 U/ml и ехографски  щитовидната жлеза e  с хипоехогенна структура. Третата хипотеза се основава на факта, че  жените изявяващи ТАИ са по-възрастни от тези без тиреоидни автоимунни заболявания, а  утвърдено правило е че възрастта на бременните е независим рисков фактор за аборт.
Лечението, насочено към намаляване на риска от аборт у жени с ТАИ, се състои от два подхода: имуномодулация с имуноглобулини или приложение на L-тироксин.  Описани са благоприятни резултати и от двата подхода. В някои проучвания приложението на L-тироксин у жени с ТАИ, започнато в началото на бременността, е довело до изразено намаление на абортите (75%) и преждевременните раждания (69%). Авторитетни изследователи обръщат внимание обаче,  че са необходими големи, двойно-слепи и плацебо-контролирани проучвания, за да се  утвърди или отхвърли препоръката относно терапевтичното приложение на   L-тироксина  при жени с ТАИ -  преди и по време на бременността.

Хипотиреоидизъм и инфертилитет. Честотата на хипотиреоидизма при жени в репродуктивна възраст възлиза на 2-4%, а кардиналната причина е ТАИ.  При жени с хипотиреоидизъм,  олигоменорея се среща в 23%, а тежестта на меструалните нарушения корелира с повишението на ТСХ. Обратното състояние – менорагия,  също може да съпътства хипофункцията на щитовидната жлеза, защото тя способства за намалена  продукция на коагулационните фактори - VII, VIII, IX и XI. Тежкият хипотиреоидизъм причинява овулаторна дисфункция. Установено е, че серумното ниво на ТСХ е определящ предиктор за неуспех на in vitrо фертилизацията: нивото на ТСХ е сигнификантно увеличено при жени,  които продуцират ооцити,  неспособни за фертилизация.
Субклиничният хипотиреоидизъм (СХТ), характеризиращ се с нормално ниво на СТ4 (9-24 pmol/L) и леко повишен ТСХ - от  4.0 до 10 mIU/l, също е „обвиняван” за инфертилитета у жени. Ще отбележим, че вследствие на задълбочени проучвания през последните години препоръчителната горна референтна граница на ТСХ за общата популация беше дефинирана на  2.5-3.0 mIU/L.
Съобщаваната честота на СХТ при инфертилни жени варира в широк диапазон (средно 10%), както е впрочем и за общата популация, но основно тя зависи от географската област и типа на инфертилитета. Тези различия се обусловят и от възприеманата прагова стойност на ТСХ,  която се различава при отделните проучвания (> 3.0 - 5.5 mIU/L), а също и от наличието на ТАИ и различията  в аналитичните характеристики на методите за измерване на  ТСХ.  Отбелязва се, че СХТ е по-чест у жени с овулаторни нарушения, отколкото при тези с други причини за инфертилитет. Още в по-старите  проучвания  беше обърнато внимание, че СХТ е самостоятелен фактор за инфертилитет, а лечението с L-тироксин нормализира  прогестероновата секреция и 20% от жените със  СХТ  забременяват по естествен път.  От друга страна, не само конкретни изследвания показват, но и практическият опит сочи, че въпреки лечението с левотироксин  жените с хипотиреоидизъм имат намален шанс за забременяване след  in vitro фертилизация (IVF),  в сравнение с еутиреоидните пациентки. Освен, че има нужда от големи проспективни проучвания за изясняване на този проблем,  важно изискване е дефинирането на   оптимално прицелно ниво на ТСХ - преди и по време на контролираната овариална хиперстимулация.

Хипотиреоидизъм и бременност. Както вече споменахме, главната причина за хипотиреоидизъм по време на бременността е хроничният автоимунен тиреоидит (тиреоидит на Hashimoto) най-вече в страните с адекватен йоден прием.  В проспективните и ретроспктивни проучвания се съобщава, че средният процент на позитивиране на тиреоидните автоантитела - ТПО-Ат  и анти-тиреоглобулиновите антитела  (Тг-Ат) у бременни  е  46% (25–77%), но същественото е,  че ТАИ е до пет пъти по-чест у бременните с диагностициран хипотиреоидизъм.  Освен това значителна част от жените с ТАИ  изявяват прогресиране от еутиреоидно състояние в ранната гестация,  до развитие на  хипотиреоидизъм в по-късните етапи на бременността, което има логично обяснение във връзка с повишените изисквания към тиреоидната хормоносинтеза на майката.  СХТ  у бременни, особено с позитивни ТПО-Ат изисква активно лечение с L-тироксин, целящо поддържане на ТСХ  < 2.5 mIU/L за първи триместър и < 3.0 mIU/L за втори  и трети триместър. Бременните с хипотиреоидизъм са с повишен риск от ранни или късни усложнения – аборти, анемия, гестационна хипертония, отлепване на плацентата, преждевременно раждане  или следродови хеморагии и развитие на респираторен дистрес синдром у новородените, чиито майки са хипотиреоидни. Не на последно място трябва да подчертаем, че недиагностицираният хипотиреоидизъм, водещ до хипотироксинемия у бременни е пряко свързан с нарушено развитие на нервната система у плода с всички произтичащи от това последици. Ето защо лечението с L-тироксин е абсолютно наложително и то цели нормализиране на тиреоидния статус, съобразено  с посочените по-горе референтни стойности на тиреоидните аналити по време на бременност.  У бременни проследяването на  ТСХ (основен тест),  ТТ4  или  СТ4   следва да се провежда  на всеки 6 седмици.  В следродовия период  повечето жени с хипотиреоидизъм се нуждаят от по-ниска дозировка на L-тироксина.

Практически насоки за скринингов подход и лечение на ТАИ и хипотиреоидизма при инфертилитет  и бременност. Тиреоидните заболявания, протичащи с инфертилитет и при бременни са със значително разпространение сред популацията на  младите жени: 5–20%  за  TAИ,  2–4% за субклиничния хипотиреоидизъм и  0.4–0.5%  за изявения хипотиреоидизъм. Въпреки това обаче, авторитетните ендокринологични организации не препоръчват универсален скрининг за тиреоидна дисфункция,  с измерване на ТСХ + ТПО-Ат,  при здравите жени преди бременността. Усилията трябва да се насочат към идентифициране на индивидите с  “висок риск” за тиреоидни заболявания въз основа на анамнестичните данни, физикалното и лабораторно  изследване (таблица 2).

Таблица. 2  Рискове за  тиреоидни дисфункции при  жени с предстояща бременност и при  новозабременели,  налагащи  провеждане  на скрининг (модифицирано по De Groot L, Abalovich M, Alexander E еt al., 2012 г )

Възраст> 30 години

Фамилна анамнеза за автоимунни тиреоидни заболявания и/или хипотиреоидизъм

Гуша

Повишени стойности на  ТПО-Ат

Симптоматика, предполагаща хипотиреоидизъм

Тип 1 диабет или други автоимунни заболявания

Инфертилитет

Предшестващи аборти или преждевременно раждане

Облъчвания в шийната област или тиреоидектомия

Прием на  L-тироксин в миналото

Наличие на  йоден дефицит

Ако даден индивид попада в някоя от горните рискови  групи, тогава задължително се измерва серумното ниво на ТСХ и ако то е > 2.5  mIU/L,  изследването се повтаря за потвърждаване или отхвърляне на съмнението за тиреоидна дисфункция. Въпреки противоречивите мнения на тиреоидните експерти,  при жени с предстояща бременност и  установен  ТСХ  >2.5  mIU/L  се препоръчва, макар и с индивидуален подход, прием на  ниска доза L-тироксин (~25μg)  за поддържане  на ТСХ <2.5  mIU/L  (Препоръки на Американското Дружество по Ендокринология  от  2012 г). Лечението се прекратява ако жените не забременеят, а също така и след раждането. Биохимичната констелация:  ТСХ >2.5 mIU/L + високи стойности на ТПО-Ат, измерени с чувствителни и стандартизирани анализи,  вече е несъмнено показание за  лечение с L-тироксин. То цели спиране на неблагоприятното влияние на ТАИ върху тенденцията за прогресираща хипофункция на щитовидната жлеза.
Би  било  оправдано  провеждането на скрининг (ТСХ + ТПО-Ат) при жените от инфертилните двойки, целящ откриване на тиреоидни автоимунни заболявания и/или тиреоидни дисфункции;  това е  особено наложително при жените със синдрома на яйчникова поликистоза и ендометриоза,  при които благоприятният ефект от лечението с L-тироксин е доказан.

В заключение, изключително актуалната медико-социална тема за връзката  тиреоидна дисфункция – инфертилитет, респективно рискова бременност,  все още има неуточнени моменти и противоречиви страни, което налага  провеждане на бъдещи  големи проспективни проучвания.

 Библиография

1. Abalovich M, Amino N, Barbour L et al.  Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2007 92 (Suppl 8): S1–S47.

1. Artini P, Uccelli A, Papini F  еt al.  Infertility and pregnancy loss in euthyroid women with thyroid autoimmunity.  Gynecol Endocrinol  2013 29:36-41.

1. Davis L, Lathi R, Dahan M et al. The effect of infertility medication on thyroid function in hypothyroid women who conceive. Thyroid  2007 17: 773–777. 

1. De Groot L, Abalovich M, Alexander E еt al. Clinical Practice Guideline: Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.  J Clin Endocrinol Metab  2012 97: 2543-2565.

1. Krassas GE, Poppe K, Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health. Endocr Rev  2010 31:702-55.

1. Milanesi A, Brent GA. Management of hypothyroidism in pregnancy. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes  2011 18:304-9.

1. Negro R,  Formoso G, Coppola L et al. Euthyroid women with autoimnmune disease undergoing assisted reproduction technologies: the role of autoimmunity and thyroid function. J Endocrinol Invest  2007 30: 3–8. 

1. Poppe K, Velkeniers B, Glinoer D.  Thyroid disease and female reproduction. Clin Endocrinol  2007  66:309–32 .

1. Scoccia B, Demir H, Kang Y et al. In vitro fertilization pregnancy rates in levothyroxine-treated women with hypothyroidism compared to women without thyroid dysfunction disorders. Thyroid  2012  22:631-6.

1. Vaidya B, Hubalewska-Dydejczyk A, Laurberg P et al. Treatment and screening of hypothyroidism in pregnancy: results of a European survey. Eur J Endocrinol  2012 166:49-5.

семиалогенеичен¹  - подялба на някои, но не на всички гени ,както е при родствената връзка  между родител и дете