Статията представя съвременна информация за най-разпространените и проучени субклинични ендокринни заболявания (субклиничен синдром на Cushing, субклинични тиреоидни дисфункции и асимптоматичен първичен хиперпаратиреоидизъм).

Увод. Субклиничните ендокринопатии се характеризират с лекостепенни отклонения в ендокринната функция,   а  поради липсващата или оскъдна  клинична симптоматика  често остават скрити и не диагностицирани, за разлика от клинично проявените заболявания. Единствено съвременната хормонална и образна диагностика могат да установят тяхното наличие,  защото най-често остават извън обсега на клиничното изследване.    Честотата  им значително надвишава тази на манифестните форми и те също допринасят за повишен здравен риск и влошено качество на живот. Дискутабилни  остават въпросите за тяхната по-нататъшна еволюция, нуждата от периодично проследяване и лечението им.  Не е изяснено дали са  ранен етап от протичане на заболяването с последващо развитие на изявен клиничен фенотип или са  стационарно състояние.

1. Субклиничен синдром на Cushing

Клинична и метаболитна характеристика. Той е сред  най-проучените субклинично протичащи ендокринопатии. Характеризира се с дискретна свръхпродукция на кортизол и  липса на класически Кушингоиден фенотип.  Интересът към него е повишен, поради по-голямата му честота,  в сравнение с класическата форма и съчетанието  с надбъбречен инциденталом.  При ≈ 20% от пациентите със субклиничен синдром на  Cushing (сК)  се регистрира надбъбречен аденом.  Сравнително голямото разпространение  на тези тумори  -  4 - 7 % сред общата популация,  предопределя честота  на сК - 0.2 - 2.0%.  Някои автори считат, че  понятието «субклиничен хиперкортизолизъм» е за предпочитане  пред «предклиничен»  или «субклиничен синдром на Кушинг», защото прогресиране  към изявен хиперкортизолизъм се описва рядко. Въпреки това обаче,  лекостепенният латентен хиперкортизолизъм е рисков за развитие на диабет, хипертония, затлъстяване и остеопороза.  сК засяга лица на средна възраст, поради факта че надбъбречните инциденталоми също са характерни за тази възраст.    Независимо, че типичната клинична картина  за хиперкортизолизъм отсъства (преразпределение на мастната тъкан в горната половина на тялото  и затлъстяване, тънки крайници,  розови активни стрии по корема и бедрата, кръгло червено лице и др.), много от пациентите имат дислипидемия, хипергликемия, хипертония и затлъстяване – характерни както за сК, така и за метаболитния синдром,  т.е налице е фенотипно припокриване на двете заболявания.  

Диагностичен подход.  Пациентите със сК попадат в клиничното полезрение, когато се  установи  надбъбречен инциденталом след проведена  образна диагностика по различни поводи, а впоследствие клиничното изследване се насочва  активно към търсене на сК.  Въпреки, че  няма стандартизирани диагностични критерии за сК,  има съгласие,  че за точната диагноза най-съществени са тези представени на таблица 1. 

Всички пациенти  с  установен надбъбречен инциденталом  задължително трябва да бъдат изследвани за евентуален хиперкортизолизъм. В клиничната практика обаче,  доказването на сК, протичащ  с лекостепенен хиперкортизолизъм,  е трудна задача.  Определянето на свободен кортизол  в 24ч  урина е   нечувствителен  показател  за скринингови цели.  Най-подходящ е експресният вечерен дексаметазонов  тест (1 мg),  чиято възприета най-ниска прагова концентрация на кортизола в 8 ч сутрин след теста – потискане < 50 nmol/l,    има    95%   диагностична чувствителност. Това изключва  АКТХ-независима кортизолова хиперсекреция. Според някои експерти (Terzolo и сътр.),  диагностицирането на субклиничния хиперкортизолизъм при надбъбречни  инциденталоми трябва да се основава  на по-висока изключваща  стойност  ( <138 nmol/l ), която допринася за по-пълноценна диагностика.  Дексаметазоновият тест с 8 мg (малък блокаж) също е  приложим за  сК, но сравняването на двата подхода  – с 1 мg и 8 мg  не е установило предимства. Като второстепенен скринингов тест се препоръчва измерване на слюнчен кортизол в полунощ; наскоро  проведени изследвания показват обаче, че нормалните му стойности не изключват със сигурност сК.  В подкрепа на диагнозата е  установяването на леко супресиран плазмен АКТХ и понижен ДХЕАС, но тяхната интерпретация трябва да се извършва в съчетание с резултатите от другите тестове и изследвания.  Данните, относно надеждността на ДХЕАС като индиректен маркер за автономна кортизолова секреция са противоречиви, а една от причините е, че секрецията на ДХЕАС физиологично  намалява  с напредване на възрастта.  Надбъбречната сцинтиграфия, позитрон-емисонната томография (ПЕТ) или  ПЕТ/КТ допринасят за по-детайлното изясняване на туморната морфология.

Лечение.  Няма ясен консенсус как да се извършва лечението на сК и въобще дали  той да се лекува. Терапевтичната дилема се състои в това дали да се предприеме хирургично отстраняване на тумора  или да се осъществява само консервативно лечение насочено към съпътстващите патологични находки, например на метаболитния синдром. Редица проучвания разкриват, че след хирургично лечение настъпва съществено подобрение на диабета, хипертонията, хиперлипидемията, затлъстяването и остеопорозата, въпреки че все още няма надеждни данни за дълготрайно проследяване на пациентите със сК.  Като златен стандарт за хирургично лечение на надбъбречни тумори се приема лапароскопската резекция, свързана с по-малко усложнения и смъртност; отворената  резекция е показана при  големи тумори  > 6 сm и с тегло > 100 g.  Трябва да се подчертае обаче, че всички пациенти, при които се извършват различни обеми адреналектомия – едностранна или двустранна,  имат завишен  риск от развитие на надбъбречно-корова недостатъчност, налагаща постоперативно заместително лечение с кортокостероиди. Медикаментозното лечение е показано при най-възрастните или при пациенти със сърдечно-съдова, респираторна и неврологична коморбидност, което ги прави неподходящи за хирургична интервенция.

2. Субклинични тиреоидни дисфункции 

Тук се отнасят лекостепенните и ранни  отклонения в тиреоидната функция – засилена или намалена, чиято  лабораторна характеристика  е  абнормна секреция на  ТСХ и нормални нива СТ4 и СТ3. По долу се спираме на двете основни субклинични тиреоидни нарушения – субклиничният хипертиреоидизъм  и  хипотиреоидизъм.

2.1.  Субклиничен хипертиреоидизъм
Дефиниция, етиология и разпространение. Диагнозата на субклиничния хипертиреоидизъм (сХипер) се основава изцяло на лабораторната находка, а не на клинични критерии. Това включва субнормално ниво на ТСХ и  нормални стойности на СТ4 и СТ3. Известно е, че съврменните имуноанализи на ТСХ са с функционална чувствителност < 0.02 mIU/l,  а референтният интервал на ТСХ за общата популация е 0.3 – 4.0 mIU/l, но тенденцията е за възприемане на по-ниска горна граница – до 3 mIU/l.  В зависимост от тежестта си (според концентрацията на ТСХ), съгласно препоръките на ЕТА и  АТА,  сХипер се разделя на две подгрупи:  степен 1  – ниски, но определими нива на ТСХ ( 0.1-0.39 mU/l) и  степен 2 – потиснат ТСХ (<0.1 mIU/l). На таблица 2 са показани най-честите клинично значими причини за сХипер. Много съществен момент е, че болестта на Graves e водещата причина за ендогенен сХипер в по-млада възраст (<65 год) в районите с нормален йоден прием, докато токсичната мултинодозна гуша е по-честата причина в йод дефицитните райони при възрастни лица (≥65 год). Според различни източници и проучвания разпространението на сХипер варира от 1 до 2 %, в зависимост от диагностичните критерии, чувствителността на анализите за ТСХ, възрастта, пола и приемът на йод. Съобщава се, че в някои йод дефицитни региони честотата на сХипер е твърде висока - 15% от лицата >70 год имат субклинична тиреоидна хиперфункция. Препоръчва се пациентите, при които първоначално е установен субнормален ТСХ, да повторят изследването след 2 месеца, за потвърждаване на сХипер, защото последният е състояние с постоянно субнормално ТСХ.Много съществен момент  е, че болестта на Graves e водещата  причина за ендогенен сХипер  в по-млада възраст (<65 год) в районите с нормален йоден прием,  докато токсичната мултинодозна гуша е по-честата причина в йод дефицитните райони при възрастни лица (≥65 год). Според различни източници  и проучвания разпространението на сХипер варира от 1 до 2 %,  в зависимост от диагностичните критерии, чувствителността на анализите за ТСХ,  възрастта, пола и приемът на йод. Съобщава се, че в  някои йод дефицитни региони  честотата на сХипер е твърде висока -  15% от лицата  >70 год имат субклинична тиреоидна хиперфункция.  Препоръчва се пациентите,  при които първоначално е установен субнормален ТСХ,  да  повторят  изследването след 2 месеца, за потвърждаване на сХипер, защото последният е състояние с постоянно субнормално ТСХ.

Възможни съпътстващи рискове при не лекуван субклиничен хипертиреоидизъм. Симптоматиката  на сХипер може да е твърде пъстра и хетерогенна – от леки до манифестни симптоми на  хипертиреоидизъм, най-чести от които са: сърцебиене, тремор, изпотяване, нервно-вегетативни нарушения, тревожност и др. Рисковете за прогресиране в изявен хипертиреоидизъм са свързани с етиологията на сХипер, възрастта и йодния прием,  като те са  по-високи при пациентите с болест на  Graves, в сравнение с тези с полинодозна токсична гуша (Базедовифицирана струма). Освен тахикардията,  при по-млади индивиди е увеличена левокамерната маса и контрактилността, установява се диастолна дисфункция и предсърдни аритмии. Повишава се рискът от предсърдно мъждене, особено при индивиди в напреднала възраст, поради положителния хронотропетн ефект на тироксина върху миокарда. Връзката между нивото на ТСХ и риска от предсърдно мъждене е била изследвана за  пълния спектър на тироидната функция в популационно базирано проучване (C. Selmer и сътр. ), където е установено че изявата на предсърдно мъждене корелира с намаляване нивото на ТСХ,  като той е бил  най-изразен  при ТСХ < 0.1 mIU/l. Това предопределя и по-нататъшният риск за мозъчен инсулт,  който също е по-чест  когато ТСХ е  <0.1 mIU/l.  Счита се, че сХипер е независим рисков фактор за всички причини от сърдечно-съдова смъртност, а също и за мозъчен инсулт,  особено при по-възрастните индивиди. Доказано  е, че пациентите със сХипер има по-висок  ИТМ,  хиперлипидемия, диабет и хипертония,  в сравнение с еутиреоидните лица.  Лекото покачване на СТ4 в нормалния референтен диапазон може да засили риска за венозна тромбоза,  да допринесе за  повишено костно разграждане,   остеопороза  и фрактурен риск. Характерно за ускорената костна резорбция,   индуцирана от тиреоидните хормони е,  че тя доминира в кортикалния тип кости, в сравнение с трабекуларните.   Намерено е, че ниското ниво на ТСХ се асоциира по независим начин с  нарушения в паметта и развитие на деменция при лица > 70 год.

Еволюцията на сХипер в манифестен хипертиреоидизъм е бавна и се пресмята на  0.5 -   0.7%  годишно  за  7 годишен период, но и тук тя е в зависимост от тежестта на сХипер. В едно голямо ретроспективно проучване при степен 2 на сХипер прогресирането до клиничен хипертиреоидизъм е било 20% за 7 годишен период.  В 30% от случаите ТСХ  се нормализира спонтанно, особено при степен 1 сХипер (TSH 0.1-0.39 mU/l).

Лечение на сХипер. Проспективните проучвания,  изследващи ефектите от тиреостатичното лечение и това с β-блокери, радиойод и/или хирургично лечение разкриват  благоприятните терапевтични ефекти при нормализиране на ТСХ,   както по-отношение на сърдечно-съдовата система, така и на метаболитните и костни нарушения. Лечението, което трябва да бъде етиологично,  е задължително при всички пациенти > 65 год със степен 2 на сХипер и целта му е да предотврати по-нататъшната изява  на манифестен хипертиреоидизъм.  То идва в съображение и при възрастни със степен 1 сХипер, понеже и тук е завишен рискът за предсърдно мъждене, както и при по-млади индивиди със степен 2 сХипер, поради тенденцията за прогресиране на хипертиреоидизма. При сХипер степен 1 се прилагат  ниски дози  тиреостатици – например,  метизол – 5-10 mg/дневно. При пациентите с предсърдно мъждене и съпътстващ сХипер първостепенната задача е нормализиране на тиреодната функция, защото сърдечно-съдовите  медикаменти  са неефективни на фона на хипертиреоидизма и много често само с помощта на тиреостатиците настъпва спонтанно възстановяване на синусовия ритъм. Според актуалните указания на ЕТА  няма обективни причини за съпътстващи рискове, даващи основание за  лечение  при млади индивиди със степен 1 сХипер; при тях се препоръчва периодично проследяване на тиреодната функция.

2.2.  Субклиничен хипотиреоидизъм  (сХипо)

Дефиниция, честота и характеристики.  В зависимост от пола, възрастта и популацията честотата на  сХипо е значителна и варира от 5 до 10%,  а неблагоприятните последици и рискът зависят от продължителността и степента на повишение на ТСХ.  Той е по-чест при жени и при индивиди > 75 год. Подразделя се на две категории,  според повишените стойности на ТСХ:  (1) леко повишен ТСХ (4.0-10.0 mU/l), което се среща в 90% и (2) по-изразено повишение на ТСХ (>10 mU/l).  Когато се констатира костелацията повишен ТСХ + нормални СТ4 и СТ3, се препоръчва повторно им измерване след 2-3 месеца, но едновременно с антителата към ТПО (ТПО-Ат). ТПО-Ат са най-ценният серологичен маркер за тиреоиден автоимунитет, който предоставя прогностична информация и за по-нататъшната еволюция на сХипо в манифестен -  4.3% годишен ръст.  В етиологично отношение трябва да се имат предвид автоимунните тиреоидити,  мутациите на ТСХ рецептора; транзиторно повишение на ТСХ се среща  при субакутните тиреоидити и интеркурентни заболявания,  след спиране на лечението с L-thyroxine и при лечение с  литий и амиодарон. Въпреки ясната хормонална констелация, характеризираща сХипо, повечето от пациентите нямат типични клинични белези и отлики от еутиреодните пациенти.  Данните от проучването Colorado Thyroid Disease Prevalence Study при  25862 души със сХипо, базирано на въпросник,  разкриват че сигнификантно по-чести са  оплакванията от по-суха кожа, отслабване на паметта, мускулна слабост, мускулни крампи, зиморничавост, дрезгав глас и  запек.

Лечение и влиянието му върху рисковите фактори, свързани със сХипо. Даже и при липса на симптоми,  указанията на ЕТА от 2013 г  препоръчват започване на заместителна терапия с L-thyroxine при пациентите < 65 год, чието ТСХ е >10 mU/l. Лечение  се препоръчва и при  ТСХ <10 mU/l и позитивни ТПО-Ат.   При тези с ТСХ <10 mU/l,  негативни ТПО-Ат и наличие на симптоматика,   лечението не е задължително,  но може да се опита,  като след  нормализиране на ТСХ,  ако ефектът е незадоволителен,  то се прекратява. При лицата в напреднала  възраст (>80 год) лечението на  сХипо винаги трябва да се съобразява със сърдечно-съдовия им статус и  възрастово специфичните референтни стойности на ТСХ,  където горната граница достига до 8  mU/l.  При тях,  когато  TSH ≤10 mU/l  се избягва хормонална терапия.  Цел на лечението с L-thyroxine e стабилизиране на ТСХ в долната половина на референтния обхват (0.4-2.5 mU/l).  Ако е наложителна промяна в дозировката,  ТСХ се изследва не по-рано от 2 мес,  а  ТСХ мониторингът се извършва един път годишно.

Все още няма яснота дали сХипо повишава сърдечно-съдовия риск и смъртност и доколко е негативно влиянието му върху метаболитните показатели,  каква е превантивната роля на  заместителното лечението върху качеството на живот и потенциалните рискове.  По отношение на менталното здраве има данни, че  L-thyroxine допринася за подобряване на паметта и настроението, но това се отнася предимно за пациентите < 65 год.  От литературата е известно, че съществува положителна корелация между нивото на ТСХ и рискът за тиреоиден карцином и особено папиларният му вариант.  В голямо проспективно проучване е намерено, че при 27914 пациенти със сХипо лечението с тироксин е допринесло за снижаване на този риск.

Повечето данни от  не рандомизирани клинични проучвания сочат,  че няма връзка между сХипо и затлъстяването, а тироксинът е без  ефект върху редукцията на тегло при пациентите със сХипо. Последният има отношение и към инсулиновата чувствителност,  която се понижава при хипотиреоидизъм, но хормоналното заместване при лица със сХипо и диабет тип 2 не е оказало съществен ефект върху гликемичния контрол.  Дислипидемията е друго нарушение, което се свързва със сХипо.  Проспективното проучване EPIC-Norfolk разкрива сигнификантно повишение на серумния общ холестерол,  LDL-холестеролът и триглецеридите, но само при жени. Два мета-анализа предоставят данни за  благоприятен ефект на заместителното лечение с тироксин върху липидния профил, ендотелната дисфункция и атеросклеротичните промени. Има стотици данни, макар и противоречиви, които разкриват че сХипо   допринася за редица сърдечно-съдови нарушения:  ляво ветрикулна диастолична дисфункция, повишена съдова резистентност, задебеляване на артериите и повишен риск за атеросклероза, сърдечна недостатъчност и коронарно заболяване.  Заслужава да се цитира един  мащабен мета-анализ, обхващаш идивидуалните данни на > 50000 участници в 11 проспективни проучвания,  който разкрива  че  сърдечно-съдовата смъртност е повишена при индивидите със серумен ТСХ >7 mU/l; при ТСХ>10 mU/l рискът за възникване на неблагоприятни сърдечно-съдови събития е  бил сигнификантно повишен.  Обсервационният анализ при 4500  пациенти със сХипо (United Kingdom General Practitioner Research Database) демонстрира, че при тези <70 год, които са започнали лечение през 8 годишния период на проследяването настъпва подобрение по отношение на сърдечно-съдовата заболеваемост.

3. Асимптоматичен първичен хиперпаратиреоидизъм

Характеристики и биохимичен профил. През последните десетилетия клиничният профил на първичния хиперпаратиреоидизъм (ПХП) се промени значително. Класическият ПХП, описан от F.Albright през 1930 год, се изявява с нефролитиаза и нефрокалциноза при 70% от пациентите,  а   скелетни нарушения като osteitis fibrosa cystica имат 30% от тях. Сравнително често се среща и  психо-неврологична, сърдечно-съдова и гастро-интестинална съпътстваща болестност.  Хиперкалцемията и повишеният паратиреоиден хормон (ПТХ) са патогномоничните биохимични черти на ПХП (таблица 3). Усъвършенстването на лабораторната хормонална  диагностика допринесе за отдиференциране  на нов субклиничен вариант на ПХП, наречен «асимптоматичен  първичен хиперпаратиреоидизъм» (аПХП). Последният се проявява с бедна клинична симптоматология, диагнозата му  е изцяло  лабораторна и се базира  на  нормални или горно-гранични стойности на общия и йонизиран серумен калций,   на фона на трайно леко степенно повишен ПТХ,  измерен със съвременните ИРМА или електрохемилуминисценти методики; за трета генерация интакт [1-84] ПТХ референтни стойности: 1.1 – 6.8 pmol/l).  Обичайно ПТХ е 1.5-2 пъти над нормалните граници. Серумната концентрация на фосфора е нормална или долно-гранична, а калциурията също е нормална или повишена в 30% от случаите. Важна особеност е, че при аПХП съществува обратна взаимовръзка между ПТХ и нивото на общия 25-ОН витамин Д.  Дефицитът на витамин Д предизвиква компенсаторно повишение на секрецията на ПТХ, който се нормализира след витаминно субституиране и достигане на нива до 30 ng/ml. Предполага се, че аПХП представлява вариант на класическия хиперкалцемичен ПХП,  „маскиран” от дефицита на витамин Д,  а пациентите изявяват хиперкалцемия,  когато  той  се нормализира.

 Таблица 3.  Биохимични характеристики на манифестния и асимптоматичния  първичен хиперпаратиреоидизъм

↑ - лекостепенно повишение;   ↑↑ - значително повишение; ↓ - лекостепенно намаление; ↓↓- значително намаление;  Н – нормални стойности;  ПТХ – паратиреоидин хормон; ПХП – първичен хиперпаратиреоидизъм 

В диференциално-диагностично отношение се изключват вторичните хиперпаратиреоидни състояния, което не представлява трудност, предвид увредената бъбречна функция, характерна за тях. Фамилната хипокалциурична хиперкалцемия, последица на инактивационна мутация на калций-чувствителния рецептор  (CASR ген), синдромите на мултиплена ендокринна неоплазия,  ектопичната секреция на ПТХ и  медикаментозните влияния (тиазидни диуретици, литий)  също влизат в съображение.

Клинична изява на аПХП. Жените са засегнати три пъти по-често, особено в първата декада на менопаузата. По правило няма изявена клинична симптоматика, но  при детайлното клинично изследване нерядко се установяват органни увреждания, така както е при ПХП. Костната дензитометрия и хистоморфометричните анализи са установили, че при аПХП често има засягане на скелета, а  изтъняването  на кортикалните кости е най-типичната черта -  пряка последица на паратиреоидната свръхактивност. Това води до остеопороза и  повишен фрактурен риск, който е бил обект на някои клинични проучвания. По принцип данните за честотата на нефролитиазата при аПХП са противоречиви, а това  се отнася и  за невро-мускулните симптоми, когнитивната функция и качеството на живот. Сърдечно-съдовата система също може да бъде засегната – съобщава се за по-голяма честота на артериалната хипертония, калцификатите на аортната клапа,  увеличена дебелина на каротидната intima-media, без да се регистрират тежки рискови увреждания. Литературните данни сочат обаче, че сърдечно-съдовият риск  при асимптоматичния вариант е съизмерим с този  при манифестните хиперкалцемични  форми. Известно е, че хиперкалцемията се свързва с по-голям риск за сърдечно-съдова смъртност, което е констатирано  и в  епидемиологично проучване на Mayo Clinic. Нормокалцемичният ПХП е друг клиничен фенотип на аПХП,  диагностициран у жени с намалена костна плътност, по повод на по-детайлни лабораторни  изследвания на калциево-фосфорния статус.

Лечение на аПХП. Хирургичното лечение – паратиреоидектомия,  е най-ефективният способ за бързо нормализиране на биохимичните нарушения при аПХП, а  рандомизираните клинични проучвания са установили, че настъпва сигнификантно подобряване на остеопорозата и костната микроархитектура.  Показанията за паратиреоидектомия при аПХП не са напълно дефинирани, но според експертните указания (Bilezikian J  и сътр., 2014 г)  тук би трябвало да се  включват пациентите с:   трайно повишено ниво на серумния калций  ≥0.25  mmol/l над  горната референтна граница;  със стойности на гломерулната филтрация <60 ml/min; с T-score ≤  −2.5 или остеопоротични фрактури;  индивидите   > 50 годKeywords: Asymptomatic primary hyperparathyroidism, normocalcemic primary hyperparathyroidism, parathyroidectomy , тъй като те имат сигнификантно по-голям риск за прогресиране на аПХП  в манифестна изява. На този етап няма  специфичен медикамент, чиято употреба да  е одобрена за лечение на  аПХП.  Има доказателства от рандомизирани проучвания, че селективният естроген-рецепторен  модулатор - raloxifene понижава серумния калций и намалява костното разграждане при жени с аПХП.  Би-фосфонатът  alendronate няма ефект върху хиперкалцимията. Калцимиметикът cinacalcet, който инхибира паратиреоидната функция,  може да нормализира серумния калций за по-дълъг период, но е бил не ефективен върху костната плътност. Цинакалецетът е одобрен за лечение на тежкия вторичен  ПХП и паратиреоидния карцином,  но не и за лечение на аПХП.

Съкращения в текста: АКТХ – адренокортикотропен хормон, ДХЕАC – дехидроепиандростерон сулфат, КТ – компютърна томография, ТСХ – тиреостимулиращ хормон, СТ4 и СТ3 – свободен тироксин и свободен трийодтиронин, ЕТА  – Европейска тиреоидна асоциация, АТА - Американска тиреоидна асоциация, ИТМ – индекс на телесна маса,  ИРМА – имунорадиометричен метод

Библиография:   1. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab  2014 99:3561-3569. 2. Biondi B, Bartalena L, Cooper DS et al.  The 2015 European Thyroid Association Guidelines on Diagnosis and Treatment of Endogenous Subclinical Hyperthyroidism. Eur Thyroid J  2015 4:149-163. 3. Chaker L, Baumgartner C, den Elzen WP et al.  Subclinical Hypothyroidism and the Risk of Stroke Events and Fatal Stroke: An Individual Participant Data Analysis. J Clin Endocrinol Metab  2015 100:2181-91. 4. Chiodini I and  Morelli V. Subclinical Hypercortisolism: How to Deal with It? Front Horm Res  2016 46:28-38. 5.  Cooper DS and  Biondi B. Subclinical thyroid disease. Lancet 2012 379:1142-1154.  6.  Fiore E, Rago T, Provenzale MA еt al.  L-thyroxine-treated patients with nodular goiter have lower serum TSH and lower frequency of papillary thyroid cancer: results of a cross-sectional study on 27 914 patients.  Endocr Relat Cancer  2010 17 :231-239. 7. Martínez Díaz-Guerra G, Jódar Gimeno E, Reyes García R. Normocalcemic primary hyperparathyroidism: recommendations for management and follow-up. Endocrinol Nutr 2013 60 :456 e1-e6.   8. Nieman LK.  Update on subclinical Cushing's syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2015 22:180-4. 9. Pearce S.H.S.  Brabant G. Duntas L.H. et al.  2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013 2:215-228. 10. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC et al.  Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality.  JAMA  2010 304:1365-1374. 11. Selmer C, Olesen JB, Hansen ML et al. The spectrum of thyroid disease and risk of new onset atrial fibrillation: a large population cohort study. BMJ  2012 345:e7895. 12. Silverberg S, Walker M,  Bilezikian J. P.  Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J  Clin Densitom  2013 16:14–21. 13. Simon HS and Pearce SR. Practical approach to management of subclinical hypothyroidism. Thyroid Int  2012  1 :2012.   14. Terzolo M, Pia A, Reimondo G. Subclinical Cushing's syndrome: definition and management. Clin Endocrinol (Oxf) 2012  76 :12-18. 15. Tordjman KM, Yaron M, Izkhakov E. Cardiovascular risk factors and arterial rigidity are similar in asymptomatic normocalcemic and hypercalcemic primary hyperparathyroidism. Eur J Endocrinol 2010 162:925-933.