Съвременни таргетни терапии на рака на белите дробове.
28.11
Жанет Калоферова
Жанет Калоферова
Студент
Съвременни таргетни терапии на рака на белите дробове.

Съвременни таргетни терапии на рака на белите дробове.

Съвременни таргетни терапии на рака на белите дробове.

​Традиционно, ракът на белите дробове се класифицира въз основа на хистологични подтипове и имунохистохимични характеристики.

Традиционно, ракът на белите дробове се класифицира въз основа на хистологични подтипове и имунохистохимични характеристики. Тази класификация обаче, се усложни след като се установи, че няколко клинично активни соматични генетични промени могат да се открият в определен хистологичен подтип на рака и някои от тези промени могат да съществуват в повече от една хистология. Чрез задълбочен геномен анализ стана известно, че всички белодробни тумори са носители на висока честота соматични мутации, високи нива на интер- и интра-хромозомно пренареждане и промени в брой копия в сравнение с другите видове тумори.1 Използването на тези геномни промени се превърна в привлекателна и ефикасна терапевтична стратегия и обуслови необходимостта от мултиплексно генетично тестиране като част от рутинното поведение при пациенти с рак на белите дробове. За стратифициране на пациентите в клинично обособени подгрупи, понастоящем, рутинно се използва комбинацията от хистоморфологичен, имунохистохимичен и генетичен анализ за новодиагностицирани пациенти с рак на белите дробове и е стандартно поведение за новодиагностицирани пациенти с аденокарцином, при които изследванията за мутации в рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) и за генни пренареждания на анапластичната лимфомна киназа (ALK)бяха включени в стандартния терапевтичен алгоритъм. В допълнение, много институции сега провеждат рутинни изследвания за изменения, като ROS 1RETBRAFHER2 и други, които са показали начални обещаващи резултати в персонализираната терапия на рака.

Аденокарциномът на белите дробове е един от най-добре генетично характеризирани човешки епителни злокачествени тумори. Наскоро направените открития за наличие на водещи таргетни мутации обогати познанията и увеличи терапевтичните възможности при това заболяване. Идентифициране на онкогенното активиране на специфични тирозин кинази (TK) при някои пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД), най-вече мутации в ЕGFR2-4или пренареждане на ALK гена5доведе до промяна в парадигмата и развитие на специфични молекулярни терапии за пациентите. Постигнатите успехи в клиниката доведоха до революционизиране на тази област и стимулиране на изследвания за допълнителни, потенциално таргетни изменения във всички хистологични видове на рака на белите дробове.(Фигура 1)

АденокарциномПлоскоклетъчен карциномДребноклетъчен карцином

EGFR мутацияPIK3CA мутацияPTEN загуба

ALK пренарежданеFGFR1 амплификацияFGFR1 амплификация

ROS1 пренарежданеFGFR2/3 мутация

BRAF мутацияFGFR3 пренареждане

PIK3CA мутацияDDR2 мутация

RET пренареждане

KRAS мутация

HER2 мутация

MET амплификация

Необходимостта от провеждане на детайлно молекулярно изследване на рака на белите дробове възникна във връзка с EGFR мутациите и чувствителността на gefitinib и erlotinib при белодробния аденокарцином, обикновено при пациенти с минимална експозиция към тютюнопушене. EGFR тирозин киназнитеинхибитори (TKИ)понастоящем са утвърдената първа линия на лечение при пациенти с НДРБД, с доказани активиращи мутации в EGFR.6,7Болшинството от тези тумори първоначално се повлияват от лечението с EGFRТКИ, но впоследствие развиват разистентност. Средният период до прогресия е 9 месеца.8 Проучванията в тази насока са показали ползи от провеждане на допълнителни молекулярни изследвания по време на възникване на придобита лекарствена резистентност. Почти половината от пациентите се оказват носители на вторични EGFR мутации, като Т790М, която понастоящем се таргетира успешно с трета генерация EGFR ТКИ, като AZD9291 и CO-16868,9Други механизми на резистентност към EGFR инхибиторите бяха установени с извършването на повторни биопсии и те са свързани с възможността за повлияване с други таргетни агенти или с друга химиотерапия (трансформация в дребноклетъчен карцином).8

Генно пренареждане на тирозин киназни рецептори, като АLK, ROS и RET се установяват в 1% до 8% от случаите с белодробен аденокарцином.10Пациенти, чиито тумори са носители на ALK сливане и ROS1 пренареждане са податливи на лечение с crizotinib и други ТКИ.11,12След първоначален добър ефект, впоследствие при всички пациенти настъпва прогресия на заболяването. Това доведе до молекулно характеризиране на механизма на придобитата резистентност и клиничното приложение на ALK и ROS инхибитори с разширен механизъм на действие, като препарата LDK378.

Интересен факт е, че най-честите геномни алтерации при аденокарцинома, като мутациите в туморния протеин р53, KRAS и серин/треонин киназа 11 се оказаха трудни за таргетиране и за сега не се използват в лечението на заболяването.13,14

Геномно профилиране на плоскоклетъчния рак на белите дробове наскоро установи няколко нови молекулярни таргети, включващи фамилията на рецептора на фибробластния растежен фактор (FGFR). Това са ТК рецептори, разположени на клетъчната повърхност, които участват като медиатори в процесите на клетъчната пролиферация и преживяемост. Генна амплификация на FGFR1 е била установена в 7% до 25% в плоскоклетъчни тумори, а екстензивно профилиране е открило нискочестотни активиращи мутации и брой копия промени във всички типове FGFR.15-17Във фаза на клинични проучвания са малки молекули - инхибитори на FGFR1. Различни мутации са установени също така и във FGFR2 и FGFR3. Таргетни алтерации при плоскоклетъчния рак на белите дробове са установени и в PI3K пътя,DDR2, NFE2L2, CUL3. За разлика от белодробния аденокарцином, при плоскоклетъчния рак липсва съществена популация от непушачи и заболяването се оказва в голяма степен геномно хомогенно.

Позитивен за EGFR мутации НДРБД

Подходът към лечението на рака на белите дробове претърпя значителна промяна през последните десет години. Стремежът за извършване на по-големи и по-чести биопсии и провеждане на начална генотипизация при поставяне на диагнозата, се появи след откритието, че между 10% и 20% от пациентите с НДРБД са с тумори, носители на EGFR мутации. Тези мутации са биомаркери за наличието на доминантен онкоген и определят добър лечебен отговор към EGFR ТКИ.18 Съществуват няколко подтипа EGFR мутации, но двете най-чести са L858Rи del19. Те съставляват 90% от случаите и са най-силно свързани с отговора към лечението.19

Първото голямо проучване с приложение на EGFR ТКИ бе проучването IPASS(Iressa Pan-Asia Study), проведено в Азия. То е рандомизирано, фаза 3 клинично проучване, включващо около 1200 пациента, представляващи клинично обогатена популация: около 60% с доказани активиращи EGFRмутации. Дизайнът на проучването сравнява първа линия gefinitibс първа линия химиотерапия по схема carboplatinи paclitaxel при първична цел на проучването свободна от прогресия преживяемост (СПП). Резултатите за подгрупата пациенти с EGFR мутации, лекувани с gefinitib са показали значителна полза по отношение на СПП (HR, 0.48), докато при тези с EGFR див тип, получавали gefinitib, резултатите са били катастрофални (HR, 2.85). Отчита се и по-добро качество на живот за пациентите с EGFR мутации, третирани сgefinitib, спрямо тези, лекувани с химиотерапия.20 Публикуването на резултатите от проучването IPASSпромени клиничната практика в две насоки. Първо, оцени се значението на ранното генотипизиране, а приложението на първа линия EGFRТКИ при пациенти с EGFR мутации се утвърди като терапевтична стратегия. И второ, поради липсващ ефект при пациенти с EGFR див тип, лекувани с gefinitib в сравнение с химиотерапия, стана ясно, че ако мутационният статус на пациента е неизвестен, не трябва да се прилагат EGFR ТКИ, поне за първа линия на лечение.

След IPASS, последователно и за кратко време бяха публикувани резултати на няколко други проучвания, всяко от които доказваше ползите от приложението на gefitinib или erlotinib като първа линия на лечение при пациенти с доказани EGFR мутации в тумора.7,21-23Проучването EURTAC беше от особено значение, поради факта, че бе първото проучване фаза 3 при пациенти от кавказката раса.23 Резултатите на нито едно от тези проучвания обаче, не демонстрираха сигнификантни ползи за първа линия gefitinibилиerlotinib по отношение на общата преживяемост (ОП). Това се обяснява с факта, че пациентите с EGFR мутации се повлияват много добре с EGFR ТКИ като втора или последващи линии на лечение.

Наскоро бяха публикувани две рандомизирани клинични проучвания с препарата afatinib, представляващ втора генерация EGFR ТКИ, като първа линия на лечение при пациенти с EGFR мутации.24,25За разлика от първа генерация ТКИ, като gefitinib и erlotinib, които са обратими инхибитори, препаратите от втора генерация се свързват необратимо, чрез образуване на директна химична ковалентна връзка с EGFR рецептора. Нещо повече,afatinib се свързва с всички ErbB рецептори, а не само с EGFR. Подобно на предишните проучвания и тези демонстрират предимство на таргетната терапия спрямо химиотерапията по отношение на СПП, честотата на повлияване (ЧП) и качество на живот. Впоследствие, бяха съобщени резултати от подгрупов анализ, показващи значимо подобрение на ОП сafatinib спрямо първа линия химиотерапия при пациенти с мутации в екзон 19.26 Удължаването на ОП е значително – около една година, и се отчита в двете клинични проучвания, с високо сигнификантни р стойности.

Съществуват и по-редки мутации, които също се приемат като биомаркери за висока чувствителност към лечение с EGFR ТКИ, като L861Q, G719X и S7681. Докато, трябва да се знае, че мутациите в екзон 20 (инсерция/делеция) не са свързани с чувствителност към erlotinibgefitinibи afatinib.27

При провеждане на лечение при пациенти с EGFR мутации възникват въпроси, които са уникални в сравнение със стандартните подходи в лечението на рака на белите дробове: (1) Кога да започне лечението с EGFR ТКИ, ако химиотерапия е приложена преди да е получен резултата от мутационния статус, (2) Трябва ли лечението с EGFR ТКИ да бъде продължено след прогресия на заболяването, (3)Какво да бъде поведението при пациенти с EGFR мутирали тумори с придобита резистентност към EGFR ТКИ. За сега няма проведени рандомизирани клинични проучвания, които да отговорят на тези въпроси, но все пак, въз основа на натрупания богат клиничен опит се създават консенсусни препоръки. По отношение на първия въпрос, възможностите са или започване на таргетната терапия веднага след получаване на резултата или провеждане на четири до шест курса химиотерапия (при условия на добра поносимост и липса на прогресия на заболяването), след което се включва лечението с EGFR ТКИ.28

Вторият въпрос се задава, във връзка с наблюдаваната при около 25% от пациентите бърза прогресия на заболяването и рязко влошаване на състоянието, след спиране приложението на EGFR ТКИ.29EGFR мутиралите тумори имат специфичен начин на прогресиране: (1) прогресия само в едно огнище, докато останалите са без промяна, и (2) много бавна и асимптоматична прогресия с множествена анатомична локализация. В първия случай се препоръчва провеждане на локално лечение (операция или лъчелечение) и продължаване на терапията с EGFR ТКИ30,31, докато във втория са налице достатъчно клинични данни, че продължаване на таргетната терапия удължава значително времето до започване на друго лечение.32,33Опитът на един институт показва, че 88% от пациентите с EGFR мутации продължават да получават лечение с EGFR ТКИ след RECIST-определена прогресия на заболяването и средния период до необходимата смяна на лечението е бил десет месеца.32

При прогресия на заболяването по време на лечение с EGFR ТКИ и необходимост от смяна на лечението, възниква и още един допълнителен въпрос, дали да се спре EGFR ТКИ и да се премине към химиотерапия или да се продължи таргетната терапия едновременно с химиотерапията. В тази насока се провеждат проспективни клинични проучвания, но ретроспективните данни показват, че може да се постигне по-висока ЧП с едновременното приложение на EGFRТКИ и химиотерапия.34 Извършването на биопсия при установяване на прогресия на заболяването по време на лечение с ЕGFR ТКИ се налага като нов стандарт на поведение при пациенти с EGFR мутации.35

Въпреки добрата ефективност на началното лечение с EGFR ТКИ, след 10 до 15 месеца се развива придобита резистентност. Създаването на втора генерация EGFR ТКИ бе свързано с големи надежди за преодоляване на тази резистентност, но за съжаление клиничните проучвания и с трите препарата (neratinib, afatinib и dacomitinib) не показаха положителни резултати.36-38Причината за тези резултати е, че препаратите притежават изразена активност към EGFR див тип и покачване на дозата е ограничено от появата на обрив, диария и други странични явления, свързани с инхибирането на дивия тип EGFR. Следователно, при хора изглежда е трудно постигането на лекарствени концентрации, които да инхибират Т790М.

Наскоро започнаха клинични проучвания с трета генерация EGFR ТКИ.39,40Те се различават от предишната генерация по това, че въпреки активността им едновременно към активиращи EGFR мутации и Т790М, инхибирането на EGFR див тип е сведено до нула. Това позволява ескалация на дозата до концентрации, които могат ефективно да преодолеят придобитата резистентност. В литературата досега са съобщени резултати с два препарата – СО-1686 и AZD9291, но само в резюмета. И с двата е била постигната ЧП около 60% при пациенти с биопсично доказани мутации Т790М със сравнително продължителни ремисии, поне шест месеца по предварителни данни. Липсва информация за постигната СПП. Както се е очаквало, обривът и диарията са били изключително редки по време на лечението с трета генерация EGFR ТКИ.

Позитивен за ALK НДРБД

Хромозомно пренареждане на ALK съществува в 3% до 7% от пациентите с НДРБД. Полученото ALK сливане, като EML4-ALK функционира като водеща таргетна мутация и създава състояние на онкогенна адикция. В клиниката, този феномен е свързан с висока чувствителност на ALK-положителните тумори към малки молекули ALK ТКИ. Crizotinib, мултитаргетен ТКИ на ALK, ROS1 и сМЕТ, беше първия ALK инхибитор, изследван в клиниката, чрез който ALK се утвърди като терапевтичен таргет при НДРБД.12 Днес, други девет ALK инхибитора се в процес на клинични проучвания, с обещаващи ранни резултати при пациенти, непровеждали лечение с crizotinibи такива сcrizotinib-резистентно заболяване.

Фаза I и фаза II клинични проучвания с препарата crizotinibпоказаха неговата висока ефективност при пациенти с напреднал ALK-позитивен НДРБД. В проучването PROFILE 1001, ЧП при 143 оценими пациента е била 61%, а СПП – 9.7 месеца.41 Резултатите от проучването PROFILE 1005, в което са били включени 765 пациента, демонстрират ЧП от 48% и средна продължителност на отговора 11 месеца.46 Въз основа на тези обещаващи резултати, препаратът crizotinib бе регистриран през 2011 г от FDA за приложение при пациенти с напреднал ALK-позитивен НДРБД. Това одобрение бе факт само четири години след първото съобщение за ALK пренареждания при НДРБД.47

Наскоро, бяха съобщени резултатите от първото проспективно, рандомизирано, фаза IIIклинично проучване, сравняващо crizotinibсъс стандартна химиотерапия при напреднал, ALK-позитивен НДРБД.11 В проучването, 347 пациента с ALK-позитивни тумори, прогресирали след една платин-съдържаща химиотерапия, са били рандомизирани в отношение 1:1 да получат или crizotinib, като втора линия на лечениеили pemetrexedилиdocetaxel. В сравнение със стандартната монохимиотерапия, лечението сcrizotinib е довело до сигнификантно по-голяма СПП и трикратно по-висока ЧП. Средната СПП с crizotinib е била 7.7 месеца в сравнение с 3 месеца с химиотерапия. ЧП с crizotinib е била 65%, докато с химиотерапия е постигната ЧП едва 20%. Следователно, тези резултати потвърждават високата противотуморна активност на crizotinibпри напредналия ALK-позитивен НДРБД. Междинен анализ на резултатите от проучването показва сравнима ОП в рамената, но тези резултати са твърде предварителни и несигурни. Трябва да се отчете факта, че около 90% от пациентите, третирани с химиотерапия, при прогресия на заболяването са преминали на лечение сcrizotinibа това усложнява много анализа на данните по отношение на този показател.

Препарата crizotinib е одобрен в много страни и се прилага за първа линия на лечение при пациенти с ALK-позитивен НДРБД, но все още липсват научни данни и доказателства за неговата ефективност като начално лечение. Единствената налична информация съществува в данните на фаза I клинично проучване, в което 24 пациента са били третирани с crizotinib като първа линия на лечение.41 В тази малка популация пациенти, ЧП е била 64%, а СПП – 18.3 месеца, което предполага, че crizotinib, приложен за първа линия е със същата или по-добра ефективност в сравнение с приложението му като втора линия на лечение.

Следващите поколения ALK инхибитори включват препаратите alectinibиceritinib.Alectinib (RO5424802) е високо активен и селективен ТКИ, таргетиращ ALK, но не и ROS1 или сМЕТ.44Препаратът е проучен за първи път в Япония в проучване фаза I/II, включващо 70 пациента с напреднал ALK-позитивен НДРБД и нелекувани с crizotinib.45 Във втората фаза на проучването е била постигната изключително висока ЧП от 94%. При среден период на проследяване от само 7.6 месеца, не е достигната средна СПП, но са били съобщени продължителни ремисии над 12 месеца. Препаратът ceritinib е също по-мощен и селективен в сравнение с crizotinib, и таргетира ALK и ROS1, но неи cMET.46 В клинично проучване фаза I, ceritinib е показал висока ефективност при пациенти с ALK-позитивен НДРБД.47 Третирани са били 34 пациента, не получавали ALK инхибитор, като е отчетена ЧП от 62% и средна СПП от 10.4 месеца. Различията в получени резултати от двете проучвания, се обясняват с различната етническа принадлежност на пациентите и разликите в диагностичното тестиране на туморите.

Развитието на таргетните терапии непрекъснато ни обогатява с нова информация и ни затрупва с данни за десетки проведени и провеждащи се клинични проучвания с нови препарати. Такива са инхибиторите на ROS1, RET, TRK, BRAF, PI3K, HGF, HGFR, MET, FGFR, CDK4/6, PARP. Макар да ни се струва бавен, прогресът в лечението на пациенти с НДРБД е реалност и основната заслуга на този етап, се дължи най-вече на развитието на таргетните терапии.

 

Литература

1.Lawrence MS, Stoyanov P, Polak P, et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature 2013;499:214-218

2.Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304:1497-1500

3.Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350:2129-2139

4.Pao W, Miller V, Zakowski M, et el. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from “never smokers” and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:13306-13311

5.Mano H. Non-solid oncogenes in solid tumors:EML4-ALK fusion genes in lung cancer. Cancer Sci 2008;99:2349-2355

6.Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Grfitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-957

7.Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al; West Japan Oncology Group. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2010;11:121-128

8.Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancer acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med2011;3:75ra26

9.Zhou W, Ercan D, Chen L, et al. Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M. Nature 2009;462:1070-1074

10.The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 2014;511:543-550

11.Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013;368:2385-2394

12.Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010;363:1693-1703

13.Imielinski M, Berger AH, Hammerman PS, et al. Mapping the hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing. Cell 2012;150:1107-1120

14.Clinical Lung Cancer Genome Project (CLCGP); Network Genomic Medicine (NGM). A genomics-based classification of human lung tumors. Sci Transl Med2013;5:209ra153

15.Dutt A, Ramos AH, Hammerman PS, et al. Inhibitor-sensitive FGFR1 amplificationin human non-small-cell lung cancer. PLoS One 2011;6:e20351

16.Network T. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancer. Nature 2012;489:519525

17.Weiss J, Sos ML, Seidel D, et al. Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 dependency in squamous cell cancer. Sci Transl Med 2010;2:62ra93

18.Keedy VL, Temin S, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation testing for patients with advanced non-small-cell lung cancer considering first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy. J Clin Oncol 2011;29:2121-2127

19.Sharma SV, Bell DW, Settlrman J, Haber DA, Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007;7:169-181

20.Thongprasert S, Duffield E, Saijo N, et al. Health-related quality of life in a randomized phase III first-line study of gefitinib versus carboplatinum/paclitaxel in clinically selected patients from Asia with advanced NSCLC (IPASS). J Thorac Oncol 2011;6:1872-1880

21.Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. North-East Japan Study Group. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362:2380-2388

22.Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicantre, open-label, randomized, phase 3 study. Lancet Oncol 2011;12:735-742

23.Rossel R, Carcereny E, Gervais R, et al. Spanish Lung Cancer Group in Collaboration with Groupe Francaise de Pneumo-Cancerologie and Associazione Italiana Oncologia Toracica. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13:239-246

24.Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III study of aftinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013;31:3327-3334

25.Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:213-222

26.Yang JC, Sequist LV, Schuler M, et al. Overall survival in patients with advanced NSCLC harbouring common (Del19/L858R) EGFR mutations: analysis of two large, open-label phase III studies of afatinib vs chemotherapy. LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6. J Clin Oncol 2014;32 (Suppl;abstr 8004)

27.Yasuda H, Kobayashi S, Costa DB, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung cancer: preclinical data and clinical implications. Lancet Oncol2012;13:e23-e31

28.Moran T, Sequist LV. Timing of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with lung cancer with EGFR mutations. J Clin Oncol 2012;30:3330-3336

29.Chaft JE, Oxnard GR, Sima CS, et al. Disease flare after tyrosine kinase inhibitor discontinuation in patients with EGFR-mutant lung cancer and acquired resistance to erlotinib and gefitinib: implications for clinical trial design. Clin Cancer Res 2011;17:6298-6303

30.Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM, et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012;7:1807-1814

31.Yu HA, Sima CS, Huang J, et al. Local therapy with continued EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy as a treatment strategy in EGFR-mutant advanced lung cancers that have developed acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. J Thorac Oncol 2013;8:346-351

32.Nishie K, Kawaguchi T, Tamiya A, et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor beyond progressive disease: a retrospective analysis for Japanese patients with activating EGFR mutations. J Thorac Oncol 2012;7:1722-1727

33.Nishino M, Dahlberg SE, Cardarella S, et al. Volumetric tumor growth in advanced non-small cell lung cancer patients with EGFR mutations during EGFR-tyrosine kinase inhibitor therapy: developing criteria to continue therapy beyond RECIST progression. Cancer 2013;119:3761-3768

34.Goldberg SB, Oxnard GR, Digumarthy S, et al. Chemotherapy with erlotinib or chemotherapy alone in advanced non-small cell lung cancer with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncologist 2013;18:1214-1220

35.Yu HA, Arcila ME, Rekhman N, et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2013;19:2240-2247

36.Sequist LV, Besse B, Lynch TJ, et al. Neratinib, an irreversible pan-ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor: results of a phase II trial in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;28:3076-3083

37.Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncol 2012;13:528-538

38.Reckamp KL. Giaccone G, Camidge DR, et al. A phase 2 trial of dacomitinib (PF-00299804), an oral, irreversible pan-HER (human epidermal growth factor receptor) inhibitor, in patients advanced non-small-cell lung cancer after failure of prior chemotherapy and erlotinib. Cancer 2014;120:1145-1154

39.Sequist LV, Soria JC, Gadgeel SM, et al. First-in-human evaluaton of CO-1686, an irreversible, highly selective tyrosine kinase inhibitor of mutations of EGFR (activating and T790M). J Clin Oncol 2014;32:(Suppl):abstr 8010

40.Janne PA, Ramalingam S, Yang JC, et al. Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients (pts) with EGFR inhibitor resistant non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2014;32:(Suppl; abstr 8009)

41.Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer:updated results from a phase I study. Lancet Oncol 2012;13:1011-1019

42.XALKORI [package insert]. Pfizer Inc. New York, NY, 2013

43.Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007;448:561-566

44.Sakamoto H, Tsukagichi T, Hiroshima S, et al. CH5424802, a selective ALK inhibitor capable of blocking the resistant gatekeeper mutant. Cancer Cell2011;19:679-690

45.Seto T, Kiura K, Nishio M, et al. CH5442802 (RO5442802) for patients with ALK-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (AF-001JP study): a single-arm open-label, phase 1-2 study. Lancet Oncol 2013;14:590-598

46.Marsilje TH, Pei W, Chen B, et al. Synthesis, structure-activity relationships, and in vivo efficacy of the novel potent and selective anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor 5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidine-4-yl)phenyl)-N4-(2(isopropylsulfonyl) phenyl)pyrimidine-2,4-diamine (LDK378) currently in phase 1 and phase 2 clinical trials. J Med Chem 2013;56:5675-5690

47.Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014;370:1189-1197

Реклама

Мнения