Феохромоцитомът е драматична ендокринна хипертония с висок риск за смъртност ако не се диагностицира навреме. Наскоро бяха публикувани указания за клиничното поведение при феохромоцитом, разкриващи възможностите за биохимична, генетична, образна диагностика и ефективно лечение.

Дефиниция, класификация и честота.   Феохромоцитомите са катехоламин-продуциращи невроендокринни тумори, произлизащи от надбъбречната сърцевина (80–85%) или от извън надбъбречните параганглии (15–20%).  Последните представляват струпвания на хромафинни клетки в близост до симпатикусовите ганглии,  чиито произход също е ектодермален и секрецията им е предимно катехоламинова.  Туморите, произлизащи от тях са известни  като извън надбъбречни феохоромоцитоми или параганглиоми.  Някои  ретроспективни проучвания  (2015 г) разкриват,  че феохромоцитомите и параганглиомите имат значими клинични различия и трябва да се разглеждат като отделни заболявания, въпреки  че имат общи характеристики и  произход. Поради горните съображения и тъй като параганглиомите са рядко срещани в практиката,  в по-нататъшното изложение ще акцентираме върху феохромоцитома.  В амбулаторната практика честотата на феохромоцитомите сред пациентите с хипертония е ниска  (~0.3%).   Съществува  несъответствие  между  сравнително  честото им  търсене като причина за пристъпна хипертония  и рядкото  им  диагностициране.  Ако обаче се селектират пациентите с анамнеза на пароксизмални хипертензивни симптоми и  резистентна на лечение хипертония,  тяхната честота  достига  2.5%.    Наследствените феохромоцитоми са част от мултиплената ендокринна неоплазия втори тип  (МЕН-2), синдрома на  von Hippel-Lindau, неврофиброматоза тип 1 и фамилните параганглиоми (таблица 1). Спорадичните форми обичайно се диагностицират около 40-50 годишна възраст, докато наследствените по-рано; при деца те са по-скоро казуистични.  По правило извън-надбъбречните тумори  се асоциират  с други хередитерни  синдроми.  Съгласно „правилото на десетката”  1/10 от феохромоцитомите са малигнени, в 1/10 от случаите туморът  е двустранен, в 1/10 е извън-надбъбречен и в 1/10 е наследствен.

Таблица 1.  Клинични състояния с  изява на феохромоцитом/ параганглиом

1. Мултиплена ендокринна неоплазия  тип 2А (MEN2A),  включваща още  медуларен тиреоиден карцином и паратиреоидни тумори

2. Мултиплена ендокринна неоплазия  тип 2Б (MEN2B),  включваща  още  медуларен тиреоиден карцином,  невроми и др.

3. Синдром на von Hippel-Lindau (хемангиобластоми)

4. Неврофиброматоза тип 1 (неврофиброми)

Клинична симптоматика.  Класическите клинични симптоми при феохромоцитом са: тежка пристъпна хипертония, тахикардия, изпотяване и главоболие, чиято честота варира  от всекидневна до месечна епизодична изява с различна продължителност – от минути до часове. С нарастване на тумора горните оплаквания стават по-чести и по-тежки. Широката гама от  симптоми, съпътстващи класическите са: тремор, гадене, адинамия, страх, епигастрални болки, запек, настръхване на кожата и др.  Само в 50% от случаите хипертонията е пароксизмална с драматично протичане, а склонността към хиповолемия,  дължаща се на катехоламиновия ексцес, може да предизвика даже и  постурална хипотония. Други  незадължителни  белези на феохромоцитома включват:  отслабване, бледа кожа, хипертермия, хипергликемия,  неврофиброматоза, тахиаритмия, катехоламинова кардиомиопатия, едем на белия дроб и кожни петна тип  „café au lait”.  Това е дало основание старите клиницисти да нарекат феохромоцитома  „големия имитатор”. В 10-15%  от случаите феохромоцитомите протичат асимптоматично или атипично. Също така 5% от надбъречните инциденталоми са феохромоцитоми и поради това всички пациенти със случайно открити адренални формации подлежат на биохимичен скрининг за феохромоцитом.  

Основните две  причини за смъртоносен риск при  феохромоцитом се свързват с опасността от ексцесивната продукция и внезапно „изтърсване” на катехоламини, което уврежда сърдечно-съдовата система, особено ако заболяването не се разпознае  и лекува навреме  и  от друга срана,  ако туморът е злокачествен и е съпътстван с метастазиране. В случаите на феохромоцитом при бременни опасността от тежки компликации за  плода и майката са много големи, особено ако заболяването  не е било диагностицирано  преди бременността.

Биохимична диагностика на феохромоцитома. Сърцевината на надбъбрека е основният източник  на катехоламини  и съдържа много повече епинефрин (адреналин),  отколкото норепинефрин (норадреналин). Обратното, органите със симпатикусова инервация  -  сърце и съдове, съдържат  норепинефрин,  като  за тях е характерно, че  “залавят”  епинефрина от плазмата. Симпатикусовите постсинаптични окончания синтезират само норепинефрин,  но не и епинефрин.  Мозъкът е богат на  норепинефрин,  допамин  (екстрапирамидна система), но  има  следи  от епинефрин.  В състояние на покой,  плазмените нива на катехоламините са много  ниски  (< 1 µg/l ),  но те се покачват при физиологични стимули и стрес -  например,  преминаването в изправено  пложение на тялото  повишава  няколкократно нивото на норепинефрина.

Изборът на подходящ, точен и чувствителен биохимичен  тест е важна задача, защото пропускът в диагностиката на феохромоцитома може да е с  фатални последици. Преди 20 години  първоначалният тест за скрининг на феохромоцитома се състоеше в  измерването на 24 часовата уринна екскреция на свободните катехоламини– епинефрин и норепинефрин.     Едва по-късно  с въвеждането  на специфични анализи за плазмени метанефрини  се установи, че  те притежават по-добра  чувствителност и специфичност в сравнение с  катехоламините  (99% и 89%, респективно 84% и 81%).  Предимствата им  са свързани с  факта, че метанефрините са метаболити  на катехол-оксиметилтрансферазата (КОМТ) и отразяват цялостната продукция на катехоламините от хромафинните тъкани;  само  минимални количества  от тях произлизат  от симпатикусовата нервна система. Катехоламините, които се  метаболизират  чрез КОМТ  допринасят  за  > 90% от циркулиращия  метанефрин  и за  30% от плазмения норметанефрин.  От значение е, че метанефрините  имат   по-дълъг полуживот от катехоламините,  което ги прави по-стабилния и надежден аналит за изследване.    Началното биохимично изследване включва измерване на плазмените свободни метанефрини или фракционирано определяне на уринните метанефрини, а  съвременната тенденция дава приоритет  на плазменото  пред  уринното определяне.

Алгоритъм за биохимична диагностика на феохромоцитома

I. Първоначална диагностика: изследване на плазмени свободни метанефрини (метанефрин+ норметанефрин)  или  екскреция на общи  метанефрини в 24 ч  урина

                           ↓

II. Повторно  изследване на  плазмени  и/или уринни метанефрини  при съмнение за фалшиво позитивни резултати  вследствие преданалитични причини (неспазване на условията за извършване на тестовете или  медикаментозни въздействия)

                           ↓

III. Уточняващи  тестове:  фармакологичен супресионен тест с клонидин,  измерване  на плазмен  хромогранин  А

Препоръчително е анализите за метанефрини да са  базирани на  течно-хроматографско с масспекрометрично (ТХ-МС) или електрохимично детектиране. Радиоимунологичните (РИА) и ензимно-имунните определяния  също показват добра корелация с референтните методи и се използват все още в ендокринологичните лаборатории.  Важно условие е изследването на плазмените метанефрини да става в легнало положение и да се отчита преданалитичното влияние на  медикаментите. Референтните интервали на високочувствителните измервания на плазмените метанефрини и уринните им фракции трябва да гарантират, че негативните резултати изключват  наличието на феохромоцитом (таблица 2).

Таблица 2. Референтни стойности на метанефрини (Клиничен център по ендокринология, Медицински факултет-София)

                                        плазма                    урина                       метод*

Метанефрин               <90 pg/mL            < 350 µg/ 24ч                 РИА

Норметанефрин        <180 pg/mL            < 600 µg/24 ч                РИА

* корелация РИА/ ТХ-МС > 95%

Физиологичните стимули,  които засилват симпатикусовата активност, медикаментите и клиничните състояния (хипертония, сърдечна недостатъчност, барорефлекторна дисфункция, кардиогенен шок)  повишават циркулиращите катехоламини и метаболитите им и с това допринасят за фалшиво положителни резултати при изследването им. Към медикаментите опорочаващи лабораторните резултати на метанефрини спадат: трициклични антидепресанти, антипсихолитици, β-блокери, α-блокери, инхибитори на моноамино оксидазата, амфетамини, ксантини, симпатомиметици, парацетамол и др. Пациентите  с феохромоцитом обикновено показват два  пъти по-високи стойности над  горната референтна граница,  докато  и  най-високите фалшиво положителни нива са по-ниски.  При неубедителни резултати се налага потвърждение  на диагнозата чрез повторение на теста по алтернативен метод, допълнително изследване на хромогранин А  или провеждане на клонидинов тест. Въпреки че метанефрините изместиха катехоламините в диагностиката на феохромоцитома, според някои автори определянето на последните не трябва да се изключва, особено когато има трудности в диагностиката или се провежда супресионния тест с клонидин.  Измерването на 3-метокситирамин, също дериват на катехоламините, се използва като биомаркер за малигненост на  хромафинните тумори. Уместно е определянето  му да се комбинира  с генетично изследване за  мутация  на сукцинат-дехидрогеназата защото мутациите  на гена й  предизвикват  параганглиоми и феохромоцитоми.

Поради ниската честота на феохромоцитома за който споменахме,  че се причислява към ендокринните вторични хипертонии, е  несъстоятелно и икономически нецелесъобразно провеждането  на биохимичен  скрининг сред хипертензивната популация,  освен ако няма  насочваща симптоматика и  анамнеза  (таблица 3). 

Таблица 3.  Индивиди подлежащи на първоначално биохимично изследване   за феохромоцитом

Пациенти с  класически пароксизмални хипертензивни симптоми

Хипертоници с изявена резистентност  към  антихипертензивна терапия

Пациенти с преходна или бързо отзвучаваща хипертония

Индивиди с парадоксален отговор на кръвното налягане при анестезия или хирургично лечение

Лица с наследствена обремененост за феохромоцитом

Асимптоматични пациенти с надбъбречен инциденталом

Пациенти,  страдащи от внезапни панически или страхови разстройства 

Тъй като около 40% от феохромоцитомите и параганглиомите се предизвикват от вродени герминативни мутации, генетичният скрининг става все по-наложителен при пациентите и техните семейства. Това е причината в  последно време  по-често  да се диагностицират  наследствени или субклинични варианти.

Хромогранин А.  Освен биогенни амини,  хромафинните клетки продуцират и други биомолекули, които се използват за биомаркери в диагностиката на хромафинните тумори.  Такъв е хромогранин А - високочувствителен показател,  но  сравнително  неспецифичен за  диагностични цели при феохромоцитом, тъй като може да е повишен и  при  други тумори от невроендокринен произход. Понеже не е свързан пряко с  катехоламиновата биосинтеза и се метаболизира самостоятелно,  това го прави независим  диагностичен  аналит.  Хромогранин А не е подходящ като начален диагностичен тест,  поради недостатъчната си чувствителност и специфичност и не притежава предимства пред катехоламините и метаболитите им.  Той се използва като вторично изследване в  диагностичната схема  в  случаите на  неубедително повишени  гранични стойности на  метанефрините.

Супресионен тест с клонидин  (хлофазолин).   Клонидинът като централен α2-адренергичен агонист потиска освобождаването на катехоламините от симпато-адреналната система и  намира място  за разграничаване на повишеното освобождаване на катехоламини вследствие  симпатикусова активация,  от  това дължащо се на феохромоцитом.  Липсата на супресия на норепинефрина или норметанефрина след приложение на клонидин  има сигнификантна  доказателствена стойност за феохромоцитом, но единствено потискането на норметанефрина  отхвърля диагнозата  феохромоцитом.       

Образна диагностика. Пациентите се насочват за извършване на визуализиращи методи ако са налице биохимични доказателства за катехоламин-продуциращ тумор.  Средство на първи избор е компютърната томография (КТ), която тук има предимство пред магнитно резонансното изобразяване (МРИ).  Изключение са бременните, децата и  индивидите с някои особени локализации на параганлиом. Нуклеарно-медицинските методи с използването на [123I]-metaiodobenzylguanidine (I-123 MIBG) са индицирани при търсене на метастазиращи феохромоцитоми или параганглиоми, особено ако се предвижда радиотерапия с този радиофармацевтик. Обикновено горната диагностика се провежда като  хибридно скениране (SPECT-CT) – фиг.1.  Най-съвременните хибридни подходи включват  съчетаването на позитрон емисионна и комютърна томография  (PET/CT)  с радиофармацевтик  [18F]-fluorodeoxyglucose (18FFDG), считано за  най-ефективния изобразяващ метод при малигнени метастазиращи феохромоцитоми. В тези случаи анатомичното изобразяване се допълва с  функционално (PET), което многократно повишава специфичността на туморната идентификация. Отскоро са въведени и нови PET методи с  радиофармацевтиците  6-[18F]-fluorodopamine (18F-FDA) и  [18F]-fluoro-dihydroxyphenylalanine (18F-FDOPA), които притежават много висока специфичност, тъй като те се натрупват само в туморните клетки синтезиращи и складиращи катехоламини. 

фиг. 1. Хибридното скениране  (SPECT-CT)  изобразява  феохромоцитом в десния надбъбрек

Оперативно лечение. Хирургичната резекция е единственото ефективно лечение, но тя носи риск от хипертензивна криза, предизвикана от ексцесивно изтърсване на катехоламини. Особено висока  смъртност има  при  надбъбречни  оперативни интервенции,  при които феохромоцитомът не е бил диагностициран преди това. Докато в миналото интраоперативната смъртност беше висока – до 50%,  сега адекватната  предоперативна подготовка  свежда неблагоприятните инциденти до минимум.  Хормонално активните феохромоцитоми задължително подлежат на предоперативна подготовка (7-14 дни) с перорален  α1-адренергичен блокер (phenoxybenzamine). Целта е  нормализиране на артериалното налягане,  тахикардията и предотвратяване на периоперативните сърдечно-съдови инциденти. β – блокерите, калциевите антагонисти  и натриевият нитропрусид също имат място пред- и интраоперативно. Повишената консумация на натрий и течности е препоръчителна за да се възстанови предоперативната катехоламин-индуцирана хиповолемия  и се предотвратят тежките хипотензивни инциденти съпътстващи отстраняването на  тумора.  За повечето надбъбречни феохромоцитоми оптималният хирургичен подход е минимално инвазивната лапароскопска адреналектомия.  Отворена резекция е показана при големи тумори  > 6 см и с тегло > 100 g.

Палиативното лечение  с радиофармацевтици (131I-MIBG)  намира приложение  при  малигнените феохромоцитоми и параганглиоми. В метаанализ базиран на 17 проучвания върху 243 пациенти със злокачествени феохромоцитоми и параганглиоми, лекувани с 131I-MIBG е намерено, че само в 50% от случаите резултатите са задоволителни и е настъпила ремисия с нормализиране на катехоламиновата продукция.

Обобщение.  Диагностиката и лечението на пациентите с феохромоцитом е трудна и отговорна задача и поради това е строго препоръчително те да се провеждат от мултидисциплинарен екип  в болнични центрове, които притежават опит и осигуряват диагностични и терапевтични възможности за благоприятен изход на заболяването. Това е особено наложително за бременните с феохромоцитом, за пациентите с малигнени феохромоцитоми/параганглиоми и за тези,  при които биохимичната диагностика, локализацията на тумора, предоперативната подготовка,  хирургичното лечение и по-нататъшното проследяване  създават затруднения.

Библиография. 1. Василев В,  Матрозова Й, Еленкова А,  Кирилов Г и  С Захариева. Диагностична стойност на плазмения хромогранин А за откриване на феохромоцитоми при пациенти с надбъбречни инциденталоми. Ендокринология  2011 16(2):58-67. 2. Кирилов Г. Надбъбречна медула: биохимична диагностика на феохромоцитома. В: Хормонална и функционална диагностика на ендокринните заболявания.  Парадигма (изд), София, 2012, стр. 216-228.  3. van Berkel A, Lenders JW and HJ Timmers . Diagnosis of endocrine disease: Biochemical diagnosis of phaeochromocytoma and paraganglioma. Eur J Endocrinol 2014 170:R109-R119. 4. Castinetti F,  Kroiss A,  Kumar R et al.  15 years of paraganglioma: Imaging and imaging-based treatment of pheochromocytoma and paraganglioma. Endocr Relat Cancer 2015 22:T135-T145. 5. Conzo G, Pasquali D, Colantuoni V et al. Current concepts of pheochromocytoma. Int J Surg 2014 12:469-474. 6. Eisenhofer G and M Peitzsch.  Laboratory evaluation of pheochromocytoma and paraganglioma. Clin Chem  2014 60:1486-1499. 7. Else T. 15 years of paraganglioma: Pheochromocytoma, paraganglioma and genetic syndromes: a historical perspective.  Endocr Relat Cancer  2015 22:T147-T159. 8.  van Hulsteijn LT, Niemeijer ND, Dekkers OM et al. (131)I-MIBG therapy for malignant paraganglioma and phaeochromocytoma: systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf)  2014 80:487-501. 9. Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014 99:1915-1942. 10. Pacak K and SJ Wimalawansa.  Pheochromocytoma and paraganglioma. Endocr Pract 2015 21:406-412. 11. Prejbisz A, Lenders JW, Eisenhofer G et al. Mortality associated with phaeochromocytoma. Horm Metab Res 2013 45:154-158. 12. Shankar P and M Heller.  Multi-modality imaging of pheochromocytoma. Radiol Case Rep 2012 7: No 4.