Публикация

Първичният алдостеронизъм: най-разпространената лечима ендокринна хипертония

Първичният алдостеронизъм:  най-разпространената лечима  ендокринна хипертония

Хипертонията е глобално предизвикателство, тъй като е в основата на сърдечно-съдовите заболявания. До 2025 г тя ще засегне 60% от населението. При 5-10% от хипертониците причината е първичния алдостеронизъм, за чието диагностициране и лечение има високоефективни подходи.


     Дефиниция, честота и клинична характеристика. Първичният алдостеронизъм (ПА) представлява нееднородна група заболявания, при които продукцията на минералокортикоидния хормон - алдостерон е несъответстващо висока, автономна от ренин-ангиотензиновата система (РАС) и не се потиска от натоварване  с натриев хлорид.  При по-малка  част от  пациентите (9–37%) хипертонията се съчетава с непровокирана хипокалемия (< 3.5 mmol/L),  докато повечето от тях имат повишено артериално налягане (АН)  на фона на нормокалемия.   Много по-чести са  леките (субклинични)  варианти  на ПА,  а най-разпространената му форма е двустранната надбъбречно-корова хиперплазия (ДНХ) – в 70%, следвана от алдостерон-продуциращия аденом (30%).  До неотдавна се считаше, че  ПА  е много рядка причина за вторична хипертония,  но въвеждането на ефективен скрининг чрез определяне съотношението плазмен алдостерон/плазмена ренинова активност (САР) разкри, че неговата честота е драматично по-висока и това доведе до  «ренесанс» на този синдром.  Някои епидемиологични проучвания разкриха,  че в  5-10%,  дори в 13% от  неподбрана  хипертензивна популация, причината е първичен минералокортикоиден излишък.         Ексцесивната секреция на алдостерон и/или други минералокортикоиди  повишава калиевата екскреция през дисталните събирателни каналчета в бъбрека и предизвиква хиперкалиурия,  хипокалемия и задръжка на натрий.  Хипертонията е доминираща находка, но има случаи и с нормотeнзивен ПА. Симптоматиката може да  включва адинамия, коремни болки, развитие на илеус, вследствие хипокалемията и оплаквания свързани със сърдечно-съдова увреда. Липсват  отоци, въпреки хиперволемията, което се дължи на спонтанната натриуреза и диуреза вследствие  медиирания ефект на  предсърдния натриуретичен хормон.  Наличието на оточен синдром означава, че или диагнозата е погрешна или са се развили вторични усложнения  като сърдечна или бъбречна недостатъчност. Ранното диагностициране и лечение на ПА е много съществено, тъй като  хроничният излишък на алдостерон чрез негеномните си ефекти упражнява директно увреждащо действие върху  съдовете и предизвиква  ендотелна дисфункция, миокардна фиброза и други  патологични промени.

                                               Класификация 

                    Главни подтипове  на ПА  (в 95% от случаите):

(а) двустранна надбъбречно-корова хиперплазия, протичаща с повишена секреция на алдостерон  в отговор на антиотензин II.

 (б) аденом на надбъбрека с автономна секреция на алдостерон (алдостероном, синдром на Conn).

     Другите  варианти  се срещат рядко ( 4-5%):  „лечим с глюкокортикоиди ПА”(тип 1 фамилен ПА);  едностранна първична надбъбречно-корова хиперплазия;  тип 2 фамилен ПА с резистентност към  глюкокортикоидно лечение;  ПА с  ектопична продукция на алдостерон; надбъбречен карцином.

Таблица 1.  Диагностични етапи и лечебна  схема при първичния алдостеронизъм  

I. Скринингово изследване на лица с повишен риск ( от таблица 2) чрез изчисляване                                              съотношение алдостерон:ренин (САР)

                          При нормално САР → изключва се  диагнозата  ПА

                                                  При повишено САР

                                                             ↓

II. Потвърдителни  функционални тестове (един или няколко)

Перорално обременяване с натриев хлорид

Венозен инфузионен тест с натриев хлорид

Флудрокортизонов  супресионен тест

Каптоприлов провокативен тест

                                         Негативен тест  → изключване на ПА

                                                     Позитивен тест

                                                               ↓

III. Идентифициране подтипа на ПА

Образна диагностика: компютърна томография (КТ)  на надбъбреци

Инвазивни процедури: измерване на алдостерон  в надбъбречни венозни проби (НВП)

Биохимични тестове: определяне на алдостерон при ортостатичен тест, анализ  на 18 ОН кортикостерон

                                                               ↓

                          Окончателна диагноза първичен алдостеронизъм

                                                                ↓

IV. Лечение

Хирургично: лапароскопска адреналектомия  при  алдостероном (метод на избор)

Медикаментозно:  минералокортикоидни рецепторни антагонисти (спиронолактон, еплеренон)   при двустранен процес

     Скрининг.  Съвременните експертни указания препоръчват провеждане на скрининг за ПА при  рисковите  контингенти,  визирани на таблица 2.

Таблица 2.  Хипертоници  подлежащи  на скрининг за първичен алдостеронизъм

  1. Хипертония с  хипокалемия  (независимо от причината)
  2. Артериална  хипертония   (стадий 2:  артериално налягане (АН)  >160–179/100–109 mm Hg  и  стадий 3  с  АН >180/110 mm Hg)
  3. Резистентна на лечение артериална хипертония и тази с лош контрол от три антихипертензивни медикаменти
  4. Съчетание на хипертония  с  надбъбречен  инциденталом
  5. Хипертония датираща от млада възраст  (<40 г) с фамилно предразположение или мозъчно-съдова болест в млада възраст
  6. Допълнителна диагностика  при пациенти, изследвани за вторични хипертонии - реновазална хипертония или феохромоцитом  (по преценка)

     Според последната редакция на указанията за ПА от 2016 г,   изследвания за ПА се провеждат и при пациентите с  постоянна хипертония  >150/100 mm Hg, регистрирано при три измервания на АН  в отделни дни, както и при АН >140/90 mm Hg и  резистентност към конвенционални антихипертензивни медикаменти, включително и диуретици;  контролирана хипертония (<140/90 mm Hg) с четири или повече медикаменти и спонтанна или индуцирана от диуретици хипокалемия;  при хипертония, съчетана със сънна апнея.

     Диагностичната стойност  на САР  като комбинирано изследване  значително надвишава самостоятелните  измервания  на калия, алдостерона и ренина.  То се извършва сутрин, амбулаторно, в седнало положение,  без съобразяване със солевата диета, след коригиране на хипокалемията и включва едновременно определяне на плазмен алдостерон и  плазмена ренинова активност  (ПРА), респективно активен ренин.   Съгласно най-новите указания  при налична  хипокалемия + ниво на плазмен ренин (или ПРА)  под долна граница на определяне + плазмен алдостерон  >550 pmol/L,  биохимичната диагноза е сигурна и по-нататъшните потвърдителни тестове отпадат.  Също така при лицата < 35 г със спонтанна хипертония и хипокалемия, повишен алдостерон и едностранна КТ находка  за   надбъбречен аденом, провеждането  на НВП  преди адреналектомията може да се спести.                                                   

    Медикаментите, които повлияват РАС  (таблица 3) се спират за  14 дни, а спиронолактонът за  4-6 седмици.  Приемат се антихипертензивни препарати,  които не повлияват РАС - дихидропиридинови антагонисти на калциевите канали (верапамил) или α-адренергични блокери.  Данните от  метаанализ,  включващ  14  проспективни проучвания за  диагностичната надеждност на  САР  разкриват,  че  този показател,  изчисляван с  ПРА или с активен ренин  е  най-рационалният и ефективен скринингов тест.  В  УСБАЛЕ акад. »Ив.Пенчев», София  е въведен скрининг  за ПА с определяне на алдостерон, ПРА и/или активен ренин с високочувствителни и точни радиоимунологични анализи.

      Таблица 3.  Влияние на  антихипертензивните  медикаменти върху  РАС   

Клас                         Плазмена ренинова активност                   Плазмен алдостерон

Диуретици                                    ↓                                                               ↑

Инхибитори на АКЕ                      ↑                                                               ↓

Ангиотензин рец. блокери           ↑                                                               ↓

β-блокери                                     ↓                                                               ↓

α-блокери                                    без промяна                                         без промяна

Директни вазодилататори          без промяна                                         без промяна

Централни симп. агонисти         без промяна                                         без промяна

Дихидропиридинови

блокери на калц.канали                ↑ или без промяна                                        ↓

Не-дихидропиридинови

блокери                                        ↑ или без промяна                                 без промяна

       АКЕ  –ангиотензин-конвертиращ ензим; ↓ намалява; ↑увеличава

    Потвърдителни функционални тестове. Само по себе си увеличеното САР не поставя диагнозата ПА.  Поради това трябва да се проведе поне един алдостерон-супресивен  тест  за установяване на  автономна алдостеронова секреция  към солево натоварване (таблица 1).  30–50%  от пациентите с позитивно САР показват нормално потискане на алдостерона при някои от тестовете, което може да изключи диагнозата.  Тестовете се провеждат в ендокринологични отделения, разполагащи с  необходимите условия, в колаборация с хормонална  лаборатория извършваща съвременни анализи за РАС. Инфузионният тест с натриев хлорид е лесен за изпълнение;  пероралното солево обременяване се базира на същия принцип,  но процедурата е  дълга, а  валидирането му  незадоволително; основен недостатък на каптоприловия тест е ниската чувствителност и специфичност;  флудрокортизоновият тест, считан за златен стандарт,  е  с усложнена процедура,  носи  риск за хипокалемия и хипертония  и  налага хоспитализация.

     Подходи за идентифициране подтипа на ПА.  Като начално изследване за типизиране  на ПА се използва високо-резолютивната  КТ, подходяща за регистриране на големи надбъбречни тумори или адренокортикални карциноми. Съществен недостатък е, че алдостерономът може да се пропусне или да се визуализират нефункциониращи възли в контралатералната жлеза или едностранни лезии при пациенти с двустранна хиперплазия. Метанализ на 38 проучвания при 950 пациенти с ПА е установил, че  ако се използва само КТ за латерализация на процеса,  при 15% от болните се извършва  ненужно хирургично лечение и обратното -  при 19% то се пропуска;   в 4% е била оперирана погрешна страна.

   Взимането на кръвна проба за изследване на алдостерон чрез катетеризация на  надбъбречна   вена  -  надбъбречна венозна проба, е  най-надеждният  способ за диференциране на едностранните от двустранни форми на ПА.  Чувствителността и специфичността на НВП  за откриване на едностранен алдостеронов излишък са много високи (95% и 100%) и  сигнификантно  превъзхождат тези на   КТ ( 75% и 78%).  НВП почти не е застъпен у нас и предстои въвеждането му.

     Ортостатичният  тест  се основава на патофизиологичния принцип,  че отделните варианти на  ПА се различават по отговора на алдостерона към стимулацията на ренина от изправеното положение на тялото. За  двустранната  хиперплазия  е характерно повишение на алдостерона след ортостатизъм  >50%,  докато  липсващ  отговор или незначително покачване  <30%  са   типични  за алдостерономите.

  Генетичното тестиране  за тип 1 фамилен хипералдостеренизъм (лечим с кортикостероиди )  е задължително  при лица  <20 г  с доказан ПА  и при тези  с  фамилна обремененост за ПА  или преживян  инсулт в млада възраст (<40 г).  При най-младите с ПА се търсят мутации  KCNJ5 за документиране на  тип 3 фамилен ПА.

     Диференциална диагноза.  Ренинът  е биохимичният маркер, който ясно отдиференцира първичния от вторичния алдостеронизъм   –  намален или неопределим при първичните и значително повишен при  вторичните форми.

   Лечението цели намаляване болестноста и смъртността вследствие хипертонията, хипокалемията и сърдечно-съдовата увреда. Етиологията на ПА предопределя най-подходящото индивидуално  лечение – хирургично или медикаментозно (таблица 1).     

   Едностранната лапароскопска адреналектомия е метод на избор при доказан алдостероном и съществено подобрява или напълно излекува хипертонията (в 50–60% от случаите). Наскоро, в мащабно японско епидемиологично проучване беше намерено, че хирургичното лечение има по-добри резултати от медикаментозното по отношение на хипертонията и хипокалемията.

     Медикаментозната терапия с минералокортикоидни рецепторни антагонисти е показана както при двустранната хиперплазия, така  и при алдостерономите,  контраиндицирани  за радикално лечение.  Най-популярен остава спиронолактонът, който се използва от десетилетия, въпреки че действието му не е  изцяло селективно за миниралокортикоидните рецептори. Страничните ефекти – гинекомастия, еректилна дисфункция и намалено либидо у мъже,  са свързани с парлелната частична блокада на адрогенните рецептори, което е дозозависимо; у жени упражнява проагонистично действие чрез прогестероновия рецептор. Началната дозировка е 25 мг с постепенното й  увеличаване до 150 мг;  максимална денонощна доза е 400 мг. Еплеренонът  е стероидоподобен антиминералокортикоид, който действа като пълен и селективен алдостеронов рецепторен антагонист и в сравнение със спиронолактона има 500-пъти по-нисък афинитет към андрогенните и прогестероновите рецептори,  без описаните по-горе странични ефекти. От друга страна той е с 50% по-слаб антагонист от спиронолактона, има по-къс полуживот и това налага двукратен прием (максималната дозирока 100 мг за денонощие). Установено е, че неговата ефективност по отношение контрола  на АН при ПА е еквивалентна на спиронолактона. Други медикаменти, които трябва да се имат предвид са: амилорид (антикалиуретичен диуретик) в доза до 40 мг дневно, АКЕ инхибитори, ангиотензин рецепторни блокери (сартани),  блокери на калциевите канали;  добро бъдеще се очертава за  ензимните инхибитори на  алдостеронсинтазата.

   Бъдещи перспективи.   Те  са свързани с усъвършенстване организацията  на скрининговите процедури и компетентното  им  прилагане сред рисковите контенгенти; стандартизацията на методите за определяне на алдостерон, ренин  и навлизане на масспектрометричните анализи; усъвършенстване и опростяване на функционалните тестове и разширяване  на  генетичното тестиране; разработване  на  нови алдостеронсупресиращи фармацевтици.   

     Литература.  Захариева С. Първичен алдостеронизъм. В:Заболявания на надбъбречните жлези. Парадигма (изд),  София,  2012, стр. 392-429.     Захариева С, Kирилов Г, Eленкова А и др.  Съотношението алдостерон/ренин – надежден тест за диагностициране на първичен алдостеронизъм. Eндокринология,  2005, 10(2): 86-93.  Кирилов Г.     Съвременен подход за биохимична диагностика на първичния алдостеронизъм. В: Хормонална и функционална диагностика на ендокринните заболявания.  Парадигма (изд), София, 2012, стр. 164-192.  Fischer E, Reuschl S, Quinkler M et al. Assay characteristics influence the aldosterone to renin ratio as a screening tool for primary aldosteronism: results of the German Conn's registry. Horm Metab Res, 2013, 45:526-31.    Funder J,  Carey R,  Fardella C et al.  Case  detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.  J Clin Endocrinol  Metab,  2008, 93:3266-3281.    Funder J,   Carey R,   Mantero F et al.  The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol  Metab, 2016, 101:1889-1916.   Galati S, Hopkins S, Cheesman K et al. Primary aldosteronism: emerging trends. Trends Endocrinol Metab,  2013,  24:421-30.   Hannemann A, Bidlingmaier M, Friedrich N et al. Screening for primary aldosteronism in hypertensive subjects: results from two German epidemiological studies. Eur J Endocrinol, 2012, 167:7-15.    Matrozova J, Zacharieva S, Kirilov G,  et al.  Prevalence of primary aldosteronism among bulgarian hypertensive patients. Centr Europ J  Med, 2010, 5:399-405. Miyake Y, Tanaka K, Nishikawa T et al.  Prognosis of primary aldosteronism in Japan: results from a nationwide epidemiological study.  Endocr J,  2014, 61:35-40.   Piaditis G,   Markou A,  Papanastasiou L et al.  Progress in aldosteronism: A review of the prevalence of primary aldosteronism in pre-hypertension and hypertension. Eur J Endocrinol,  2015, 172:R191-R203. Stowasser M,  Taylor P,  Pimenta E  al.  Laboratory investigation of primary aldosteronism.  Clin Biochem Rev, 2010, 31: 39–56.    Young W. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf), 2007, 66:607-18.

 

            

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Коментари

Много добра статия!