Инфекцията с човешки папилома вирус (HPV) е най-разпространената полово предавана инфекция.

Инфертилитетът е резултат от въздействие на множество фактори, отговорни за нарушения в половата функция на мъжа и/или жената. Тези фактори включват вродени и хормонални нарушения, начин на живот, някои екологични въздействия и психологическо състояние (Abrao MS et al., 2013; Inoue S et al., 2014; Pirkalani KK et al., 2013). В редица случаи обаче, причината за безплодието остава неизвестна.
Сексуално предаваните инфекции са сред факторите, увреждащи различни клетки и тъкани на гениталния тракт, в резултат на което настъпват функционални промени - намалена фертилност и дори безплодие. Широко известно е, че инфекцията с Neisseria gonorrheae, Treponema pallidum и Chlamydia trachomatis може да доведе до увреждане и на репродуктивните функции (Pellati D et al., 2008; Bachir BG et al., 2014). Вредното въздействие на различни вируси също се предполага, но патогенетичните механизми не са достатъчно проучени. Такива са инфекциите с херпес симплекс вирус, човешки имунодефицитен вирус, цитомегаловирус, човешки папиломен вирус и някои други (Kapranos N et al., 2003).

Инфекцията с човешките папиломни вируси (HPV) е най-разпространената полово предавана инфекция, като различните вирусни генотипове имат потенциал да променят гостоприемната клетка бенигнено или неопластично (Dunne EF et al., 2013). Инфекцията с HPV най-често протича безсимптомно, като индивида в повечето случаи дори не подозира за съществуването и. Съществен е обаче въпроса, дали вирусът може да причини функционални (репродуктивни) клетъчни промени, без да има видими морфологични увреждания или пролиферация? Отговорът на този въпрос ще определи значението на търсенето/откриването на HPV в клетките на една двойка, която лекува безплодието си и необходимостта от специфично лечение за HPV-позитивните пациенти.

Настоящият материал има за цел да представи актуална информация относно инфекцията с HPV и да обсъди връзката и с възможните неблагоприятни ефекти върху репродуктивните функции на мъжа и жената.

В специализираната литература постепенно се натрупаха данни за въздействията на HPV върху човешката репродуктивна система. Различни изследователски групи дискутират патогенетичната връзка между HPV и различни параметри на фертилитета, като се обсъждат (а) ефектите на HPV върху сперматозоидите (Yang Y et al., 2013; Garolla A et al., 2013; Lai YM et al., 1997); (б) ефектите на HPV върху оплождането in vitro (Perino A et al., 2011; Wang Y et al., 2008); и (в) ефектите на HPV инфекцията върху протичането и изхода от бременността (Skoczynski M et al., 2011; Cho G et al., 2013; Ticconi C et al., 2013).
Известно е, че HPV инфекцията при мъжете води до промени в качеството на спермата (Foresta C., et al., 2014). Проучванията показват, че присъствието на HPV вирусна ДНК индуцира фрагментация на ядрената ДНК на сперматозоида. Както и в соматичните клетки, ДНК фрагментацията в ядрото на сперматозоида е сигнал, активиращ процеса на апоптоза. Логично се обсъжда въпросът, дали ефекта на вирусната ДНК зависи от генотипа на HPV. Налични са резултати от проучвания, които показват, че когато сперматозоида е инфектиран с HPV-16 или HPV-31, се наблюдава ДНК фрагментация в сперматозоида, но такава не се наблюдава, когато спермата е инфектирана с HPV-6 и HPV-11. Освен това се съобщава, че ДНК от HPV-16 води до по-силна деформация на сперматозоида (странично изместване на главата), в сравнение с
деформацията на сперматозоидите, инфектирани с HPV-18, 31 и 33. Нещо повече, регистрирано е значително намаление на общата подвижност на сперматозоидите, инфектирани с ДНК от HPV-6, 11, 16, 18, 31 или 33 (Connelly DA et al., 2001; Lee CA et al., 2002). 

Различни епидемиологични проучвания показват, че HPV са по-често разпространени сред инфертилните мъже, сравнено с разпространението на вируса сред фертилните такива (Yang Y et al., 2013; Foresta C et al., 2010; Schillaci R et al., 20013). Освен факта на присъствие на вирусна ДНК в спермата на тези мъже, HPV инфекцията е най-вероятната причина, която може да обясни ниското качество на спермата, изразяваща се в намален общ брой и жизнеспособност на сперматозоидите, намалена подвижност, променена морфология (деформации) и повишено ниво на анти-спермалните антитела (Yang Y et al., 2013; Foresta C et al., 2010; Garolla A et al., 2013). В тези случаи асистираната репродукция се явява реална алтернатива за преодоляване на променените физиологични параметри на спермата.

Добре известно е, че сперматозоидите адсорбират HPV частици преференциално в две различни места по протежение на екваториалната  област (фиг. 1). Предполага се, че вирусната адсорбция не се отразява директно на способността на сперматозоида да опложда, но не е ясно дали HPV има ефект върху процесите, следващи оплождането (Pérez-Andino J et al., 20009), защото са описани случаи на провалено оплождане in vitro с HPV (+) сперма. 

Фигура 1. Mикрография на сперматозоид, инфектиран с HPV

Публикувани са даннни за 40% провалени случаи на in vitro оплождане при HPVинфектираните жени, срещу 13,5% при неинфектираните (Perino A et al., 2011). Резултатите сочат, че HPV е свързан с тези провали, но не дават информация дали генотипната характеристика на вируса влияе на това. Имайки предвид, че HPV няма пряко отношение към самия процес на оплождане, неблагоприятните последици от инфекцията с HPV върху изхода от оплождането in vitro може да бъде обяснено или чрез HPV-индуцираните лезии в областта на маточната шийка, или поради евентуално увреждане на фетуса. Първата възможност се подкрепя от изследвания, които показват значима връзка (р <0.02) между HPV-индуцираните цервикални лезии и намаляване на фертилността (van Hamont D et al., 20006). Данни за директно увреждане на фетуса от HPV също са налични (виж по-долу).

За разлика от проучванията, свързани с онкогенните ефекти на HPV в женския генитален тракт, въздействието на HPV върху параметрите на женския фертилитет (хормонален баланс или производство на яйцеклетки) не е изяснено. Налични са обаче данни за негативна връзка между наличието на HPV и спонтанно настъпващите аборти. In vitro проучвания установяват, че трофобласти, трансфектирани с плазмиди, носещи ДНК на HPV-16, претърпяват апоптоза 3-6 пъти по-често, в сравнение с апоптозата в трофобласти, трансфектирани с плазмиди без вирусна ДНК (Gomez et al., 2008). Най-вероятно тази вирус-индуцирана апоптоза е отговорна за дисфункцията на плацентата и намаляване на способността на ембриона да се вгради в маточната стена, което води до спонтанен аборт в ранните етапи на бременността или
до преждевременна мембранна руптура (Gomez et al., 2008; Hermonat PL et al., 1997).

Значимата връзка между HPV и преждевременната руптура на околоплодния мехур, водещо до спонтанен аборт,  е съобщена от различни изследователи (Cho G et al., 2013; Conde-Ferráez L et al., 2013; Bennani B et al., 2012). 

В заключение, видно е, че инфекцията с HPV може да бъде причина за нарушения в репродуктивното здраве на мъжа и жената. Ако приемем, че HPV не е основна причина за това, трябва да разглеждаме HPV като сериозен рисков фактор за намаляване на плодовитостта или водеща до безплодие. Откриването на HPV при бременни жени или техните партньори може да се разглежда и като риск от преждевременно раждане, спонтанни аборти и предаване на вируса на новороденото. В този смисъл е полезно да се мисли за търсене/откриване на HPV при мъжете и жените с репродуктивни проблеми и във връзка с вземането на решение за предприемане на in vitro процедури. Въпреки, че редица въпроси засега остават „отворени“, интензивните проучвания по тях през последните години ще изяснят механизмите, чрез които HPV увреждат репродуктивната система при мъжете и жените. Необходимо е да се изясни дали промениите във връзка с HPV са транзиторни и могат да бъдат възстановени след очистването от вируса. Бъдещите проучвания ще отговорят на всичкко това...

Литература: Abrao MS, Muzii L, Marana R. Anatomical causes of female infertility and their management. Int J Gynaecol Obstet. 2013; 123:S18–24. Bennani B, Bennis S, Nejjari C, et al. Correlates of HPV: a cross-sectional study in women with normal cytology in north-central Morocco. J Infect Dev Ctries. 2012; 6:543–50. Bachir BG, Jarvi K. Infectious, inflammatory, and immunologic conditions resulting in male infertility. Urol Clin North Am. 2014; 41:67–81. Cho G, Min KJ, Hong HR, et al. High-risk human papillomavirus infection is associated with premature rupture of membranes. BMC Pregnancy Childbirth. 2013; 13:173 Conde-Ferráez L, Chan MAA, Carrillo-Martínez JR, et al. Human papillomavirus infection and spontaneous abortion: a case-control study performed in Mexico. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013; 170:468–73. Connelly DA, Chan PJ, Patton WC, King A. Human sperm deoxyribonucleic acid fragmentation by specific types of papillomavirus. Am J Obstet Gynecol. 2001; 184: 1068–70. Dunne EF, Park IU. HPV and HPV-associated diseases. Infect Dis Clin North Am. 2013. 27: 765–78. Foresta C, Noventa M, De Toni L, et al. HPV-DNA sperm infection and infertility: from a systematic literature review to a possible clinical management proposal. Andrology. 2014; doi: 10.1111/andr.284 Garolla A, Pizzol D, Bertoldo A, De Toni L, Barzon L, Foresta C. Association, prevalence, and clearance of human papillomavirus and antisperm antibodies in infected semen samples from infertile patients. Fertil Steril. 2013; 99:125–31. Gomez LM, Ma Y, Ho C, McGrath CM, et al. Placental infection with human papillomavirus is associated with spontaneous preterm delivery. Hum Reprod. 2008. 23:709–15. Hermonat PL, Han L, Wendel PJ, Quirk JG, et al. Human papillomavirus is more prevalent in first trimester spontaneously aborted products of conception compared to elective specimens. Virus Genes. 1997; 14:13–7. Inoue S, Tomasini R, Rufini A, Elia AJ, Agostini M, Amelio I et al. TAp73 is required for spermatogenesis and the maintenance of male fertility. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111:1843–8. Kapranos N, Petrakou E, Anastasiadou C, Kotronias D. Detection of herpes simplex virus, cytomegalovirus, and Epstein-Barr virus in the semen of men attending an infertility clinic. Fertil Steril. 2003; 79: 1566–70.