Резюме: Системната склероза е системно заболяване на съединителната тъкан, която се характеризира с фиброза на кожата и вътрешните органи, в резултат на промени в микроциркулацията, клетъчни и хуморални автоимунни промени. За разлика от локализираната склеродерма, при системната има органни промени. При локализираната склеродерма се установяват фиброзни промени в кожата и подкожните тъкани. Хистопатологичните, патогенетичните и серологичните промени са подобни про локализираната и системната склеродерма. Системната склероза може да се съчетае с други автоимунни болести – системен лупус еритематозус, дерматомиозит и ревматоиден артрит (припокриващи синдроми).

Системната склероза е клинично хетерогенна, мултисистемна, прогресираща автоимунна болест, която се характеризира с увреждане на микроциркулацията и отлагане на съединителна тъкан в кожата и вътрешните органи (1). Първото описание на системна склероза от Carlo Curzio датира още от XVIII век. Наименованието scleroderma e дадено през 1847 г. от Gintrac (2). През 1969 г. D’Angelo и сътрудници установяват, че основната патохистологична находка е тъканна фиброза, резултат от повишеното отлагане на съединителна тъкан  (3). През 1975 г. Le Roy описва хипотезата за съдовото увреждане в патогенезата на системната склероза (4). По-късно се установява, че автоимунният процес също има роля в патогенетичното развитие на болестта (1).

Автор на научната публикация: Д-р Валентина Решкова, д.м., доктор на науките, Клиника по ревматология, УМБАЛ „Св. И. Рилски”, София

І. Разпространение и честота на системната склероза. Системната склероза е трето по честота автоимунно съединителнотъканно заболяване на (след ревматоидния артрит и системния лупус еритематозус). Тя е по-честа при жени (4-8:1 жени:мъже). Засяга всички расови групи и възрасти. Началото на заболяването между 40-50 годишна възраст. Фамилната системна склероза е рядка. Няма доказателства за генетично унаследяване.

ІІ. Видове системна склероза. Системната склероза се разделя на два вида - ограничена и дифузна. Ограничената системна склероза се проявява със склеродермия главно на ръце, предмишници, по-малко на лице и шия. Дифузната системна склероза се характеризира с дифузна кожна склероза и засягане на различни вътрешни органи (5,6). Честотата на клиничните признаци при ограничена и дифузна склеродермия са представени на таблица 1.

ІІІ. Патогенеза на системната склероза.

В патогенезата на системната склероза имат роля три основни патологични процеса: увреждане на микросъдовете и развитието на васкулопатия, индуциране на автоимунен отговор и генерализирана фиброза в кожата и вътрешните органи. Ясно е, че при системната склероза се индуцира автоимунен отговор – клетъчен и хуморален (7). Не е ясно обаче каква е точната роля на автоантителата (ААт) и възпалителните клетки в патогенезата на склеродермията. Сред някои автори се прокрадва мнението, че отключения автоимунен отговор и синтезираните антитела (Ат) са просто епифеномен на болестния процес (8). Други автори разделят антителата, позитивиращи се при системна склероза, на две групи. В първата група са включени автоантитела, за които е установено, че имат пряка патогенетична роля, тъй като участват в процеса на тъканно увреждане при склеродермия (8). Другата група включва антитела, насочени срещу различни нуклеарни структури (Scl-70; CENP; RNA polymerase I; RNA polymerase III; нуклеоларни протеини – U3RNP, Th/To). Всяко едно от тези антитела се асоциира със специфичен клиничен фенотип, характеризиращ се с определени органни прояви. Ролята на тези автоантитела в патогенетичния процес обаче не е изяснена (8).

ІV. Клинична характеристика на системната склероза. Системната склероза се характеризира с разнообразни клинични симптоми и синдроми, описани в таблица 1 (9).

Най-характерният клиничен симптом при системната склероза е кожното засягане, наречено склеродерма. Склеродермата се разделя на две основни форми –

- локализирана склеродерма, ограничена в кожата и подкожната тъкан;

- системна склероза, засяга кожата и вътрешните органи (6).

Клиничните прояви при системна склеродермия може да се представят на следната фигура:

Фиг 1. Клинични симптоми при склеродермия. Използвани съкращения: лССк - локализирана склеродермия, дССк - дифузна склеродермия; ГЕРБ - гастро-езофагеална рефлуксна болест, ИББ - интерстициална белодробна болест, ДЯ - дигитални язви. 

Патоанатомичните поражения на сърдечно-съдовата система се откриват при 50-70% от случаите, но клиничните прояви са при 7 до 16% от болните със системна склероза. Необходимо е да се различават първичните поражения на сърцето, директно свързани и приозтичащи от болестта ит вторичните увреди от артериална хипертония, уремия и др. При системна склероза най-често се засягат перикарда и миокарда. Перикардитите са остри с преходно протичане и хронични, водещи до системно засягане на перикарда и лоша прогноза. Ранни симптоми са ритъмно-проводните нарушения: екстрасистоли, тахикардии, преходен ляв и десен бедрен блок. Ендокардит се наблюдава рядко но може да се установи пролапс на митралната клапа.

Вторични поражения при системна склероза са хипертрофията на дясната камера при белодробна артериална хипертония и хипертрофията на лявата камера при бъбречно ангажиране. 

При склеродермия чести клинични симптоми са от страна на белия дроб. Те са:

• Интерстициална белодробна болест
• Неспецифичен интерстициален пневмонит
• Дифузни алвеоларни промени
• Криптогенно организирана пневмония
• Пулмонална хипертония
• Алвеоларни хеморагии
• Инфекции
• Лекарствено-индуцирана пулмофиброза (Methotrexate)
   

При системна склероза най-често се установява неспецифична интерстициална пневмония (NSIP). Тя се характеризира с типичен образ на високоразделна компютърна томография (HRKT) представен от промени тип „матово стъкло“, фини ретикуларни засенчвания, разположени базално и субплеврално, промените тип „пчелна пита“ са незначително представени. Установяването на промени тип „пчелна пита“ при диагностициране на интерстициална белодробна болест (ИББ) корелира с рестриктивен тип дихателна недостатъчност и лоша прогноза. Представя се клиничен случай със системна склероза и ИББ с характерни образи на високоразделна компютърна томография (1).

Фиброзата е процес, при който се нарушава нормалната тъканна архитектура от повишено отлагане на съединителна тъкан в кожата и вътрешните органи. Нормалният екстрацелуларен матрикс е съставен от клетъчна част и ацелуларна съединителна тъкан. Тя е изградена от фибрилерни и нефибрилерни колагени, фибронектин, протеогликани, еластин, фибрилин, хрущялен олигометричен протеин. Естрацелуларният матрикс е „резервоар” за растежни фактори и сигнални молекули, активиращи мезенхимните клетки. Мезенхимните клетки се диференцират във фибробласти, миофибробласти, които продуцират колаген и други съединително-тъканни молекули (8,9). Установена е повишена експресия на гени, кодиращи синтезата на колаген и други екстрацелуларни компоненти, растежни фактори, сигнални молекули при болни със системна склероза в сравнение със здрави (10). При системната склероза е нарушен процеса на разграждане на ексрацелуларния матрикс (11).

За гастроинтестиналния тракт е характерна прогресивна слабост на мускулатурата на чревния тракт; дисмотилитет и нарушена перисталтика. Слабостта, която започва в хранопровода и стомаха прогресира в тънкото и дебелото черво. Клинични прояви са язви и стриктури в хранопровода и стомаха.

Приблизително 96% от болните със системна склероза имат положителни антинуклеарни антитела (ANA), изследвани чрез индиректна имунофлуоресцения (11). Типа „светене” на флуоресценция помага в различаването на различните антигени, но използването на различни методи (насрещна имуноелектрофореза, имунодифузия, радиоимунопреципитация, ензимно-свързан имуносорбентен тест) има основна диагностична стойност при типизирането на автоантителата (12). При 60-70% от пациентите със системна склероза се позитивират едно от трите най-често срещани антитела при тази колагеноза, наричани от някои автори склеродерма-специфични антитела - антицентромерни (анти-CENT) Ат, антитопоизомеразни (анти-Scl-70) Ат и антитела срещу РНК полимераза III (12). Описаните антитела са високо специфични, като позитивирането на едно от тях в серума на болни със склеродермия, обикновено изключва наличието на някои от другите две. При много малък процент болни (0.5%) e възможно да бъдат доказани два вида антитела (12).

Съвременните класификации при системната склероза се основават на имунологичния профил, тъй като различните антитела се асоциират с определен фенотип, характеризиращ с типични клинични прояви.

Анти-Scl-70 Ат се позитивират при пациенти с дифузна форма на системна склероза и белодробна фиброза, свързани са с лоша прогноза и висока смъртност. При болни с ограничена склеродермия и изолирана пулмонална артериална хипертония се доказват анти-CENT Ат и имат по-благоприятна прогноза. Анти-RNAP Ат се асоциират с дифузна форма на системна склероза и склеродермна ренална криза, Ранното започване на лечението с ACE-инхибитор определя и по-добрата прогноза сред такива пациенти. Анти-Th/To и анти-U3RNP Ат имат предиктивна стойност по отношение на развитието на различни органни усложнения като белодробна фиброза, пулмонална артериална хипертония и склеродермна ренална криза. Анти-PM/Scl, анти-Ku и анти-U1RNP Ат се отнасят към групата на склеродерма-асоциираните антитела тъй като се срещат и при други колагенози (13). При болните с поставена диагноза системна склероза е необходимо да бъде оценена функцията на органите, които се засягат от системната склероза, въпреки позитивирането на антитела с доказана протективна стойност за някои органни поражения.

Въз основа на публикуваните доказателства и експертно мнение са формулирани 16 актуализирани препоръки за фармакологичното лечение на специфичните органни прояви при склеродерма (SSc). Добрият ефект от терапията зависи от ранна диагностика на заболяването и увреждане на вътрешните органи, идентифициране на пациенти с риск от развитие на нови органични усложнения и влошаване на заболяването.

V. Диагностичните методи при системна склероза са:

1. Изследване на пълна кръвна картина, биохимимични изследвания, СУЕ
2. Рьо на бели дробове, електрокардиограма
3. Функционално изследване на дишането, включително DLCO (дифузионен капацитет)
4. ЕхоКГ с натоварване с оценка на БАХ
5. Високоразделна компютърна томография (High Resolution CT)
6. Имунологично изследване на специфични антитела

VІ. Диференциалната диагноза на системната склероза се прави със следните групи болести:

1. С други ревматични болести – припокриващи синдроми/ заболявания на съединителната тъкан

2. Състояния, придружени с оток на кожата и подкожните структури – склеромиксидем

3. Екзогенно индуцирани състояния от токсични причини.

VІІ. Лечението на огранните промени при системна склероза е със следните медикаменти:

• Кожни прояви: D-pencillamine, methоtrexate, interferon gamma, Colchicine
• Raynaud: Калциеви антагонисти, ACE-инхибитори
• ГИT symptoms: H2-блокери, инхибитори на протонната помпа, прокинетични средства – Motilium, антибиотици, somatostatin (подобрява перисталтиката на червата)
• Белодробна фиброза: cyclophosphamide (ПТ), нинтеданиб (Nintedanib).

Лечението на ИББ при системна склероза може да се започне при поява на симптомите, при определено разпространение на белодробното засягане, установено чрез HRCT, или понижение на прогнозния ФВК >10%. Обикновено лечението е специфично в зависимост от симптомите на всеки отделен пациент, въпреки че имуносупресори се използват често при всички прояви

Nintedanib е малка молекула, тирозин-киназен инхибитор. Nintedanib се свързва с рецепторите на тирозин-кинази отговорни при патологичните пътища активни при ILD. Nintedanib блокира нисходящите сигнални пътища на клетките, които допринасят за беледробната фиброза. Nintedanib също така притежава противовъзпалитена и анти-ангиогенна активност

• БАХ: Prostacyclin (Iloprost, Ilomedin), Калциеви антагонисти, ендотелин рецепторни антагонисти (Bosentan, Ambrisentan), антикоагуланти
• Бъбречно засягане (ренални кризи): ACE-инхибитори
• Миозит и сърдечно засягане: кортикостероиди/имуносупресори
• Артралгия/артрит: НСПВС

Библиография:

1. Bolster M and R. Siver. Clinical features of systemic sclerosis. In Rheumatology edited by: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. ELSEVIER, Toronto, Canada, 2011, 1373-1385.
2. Rodnan GP and T. Benedek. An historical account of the study of progressive systemic sclerosis (diffuse scleroderma). Ann Intern Med 1962; 567: 305-319.
3. D’Angelo WA, Masi AT, Shulman LE. Pathologic observations in systemic sclerosis (scleroderma): a study of fifty-eight autopsy cases and fifty-eight matched controls. Am J Med 1969; 46: 428-440.
4. Campbell PM and LeRoy EC. Pathogenesis of systemic sclerosis: a vascular hypothesis. Semin Arthritis Rheum 1975; 4: 351-368.
5. Mayes M and S Assassi. Epidemiology and classification of scleroderma. In Rheumatology edited by: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. ELSEVIER, Toronto, Canada, 2011, 1361-1371.
6. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988; 15: 202-205.
7. Varga J and Lafyatis R. Pathogenesis of systemic sclerosis. In Rheumatology edited by: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. ELSEVIER, Toronto, Canada, 2011, 1387-1402.
8. Ho KT and Reveille JD. The clinical relevance of autoantibodies in scleroderma. Arthritis Res Therapy 2003; 5: 80-93.
9. Shoenfeld Y and Meroni PL. Eds. The general Practice Guide to Autoimmune Diseases, PABST Science Publishers, 2012.
10. Denton CP, Black CM, Abraham DJ. Mechanisms and consequences of fibrosis in systemic sclerosis. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2: 134-144.
11. Whitfield ML, Finley DR, Murray JI et al. Systemic and cell type-specific gene expression patterns in scleroderma skin. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 12319-12324.
12. Steen V.D. The many faces of scleroderma. Rheum Dis Clin North Am 2008; 34: 1-15.
13. Hanke K. et al. Antibodies against Pm/Scl-75 and PM/Scl-100 are independent markers for different subsets of systemic sclerosis patients. Arthritis Re Ther 2009; 11: R22.