Публикация

Транскраниална магнитна стимулация: нови терапевтични възможности в неврологичната и психиатричната практика чрез модулиране на мозъчната дейност

Транскраниална магнитна стимулация: нови терапевтични възможности в неврологичната и психиатричната практика чрез модулиране на мозъчната дейност

Директната стимулация с електричен ток на определени зони от мозъчната кора и отчитане на наблюдавания ефект е отдавна позната техника, използвана за изучаване на мозъка.


Транскраниалната магнитна стимулация (ТМС) е неинвазивен и лесно поносим метод за повлияване на мозъчната активност, навлязъл в клиничната практика през последните години. Принципът на ТМС е в електромагнитната индукция: чрез електрични токове, които се предизвикват от бързо променящо се магнитно поле, се получава стимулация на нервните клетки на мозъка. В зависимост от начина на подаване на магнитните стимули - като единични импулси или в серии с  определена честота, ТМС има различни сфери на приложение. Единични или няколко поредни стимули се прилагат във фундаменталната изследователска дейност за локализационно определяне на мозъчни функции и в диагностиката за изследване на функционалния интеритет на  определени системи. Чрез поредица от стимули с определена честота - т.нар. репетитивна транскраниалната магнитна стимулация (рТМС) има възможност трайно да се повлияе мозъчната активност, което разкрива нови терапевтични възможности при редица психични и неврологични заболявания.

Развитие на метода на стимулация на мозъка

Директната стимулация с електричен ток на определени зони от мозъчната кора и отчитане на наблюдавания ефект е отдавна позната техника, използвана за изучаване на мозъка. Транскраниалното приложение на електрическата стимулация става възможно едва през 1980 г., когато се установява, че ако се използват много краткотрайни импулси, кожното съпротивление спада многократно и електрическото поле може да достигне и стимулира подлежащата кора. Неудобството на този вид техника е, че е болезнена, понася се трудно от пациентите и изисква значителна предварителна подготовка на мястото на стимулация. Тези недостатъци са преодолени с въвеждането на ТМС през 1985 г. от Баркер. От края на 80-те и началото на 90-те години ТМС се налага като метод на стимулация в диагностиката и започва апробирането на възможностите му за терапевтично приложение чрез модулиране на активността на подлежащите мозъчни структури. Нашият опит с транскраниална стимулация е от края на 80-те години, като най-напред въведохме ТМС в диагностичната практика наред с използваната дотогава електрическа стимулация, а от началото на 2000 г. започнахме да използваме ТМС и с терапевтични цели, първоначално при медикаментозно резистентни епилепсии.

Техника на  ТМС

В електрическа намотка се подават импулси от бързо променящ се ток. Това предизвиква магнитно поле, ориентирано перпендикулярно на плоскостта на намотката. Магнитното поле преминава непроменено през скалпа и черепа и предизвика противоположно ориентиран електричен ток в мозъка, който протича тангенциално спрямо черепа. Токът, индуциран  в мозъчните структури, активира съседните нервни клетки почти по същия начин, както приложен директно върху кората. Чрез насочване на магнитните импулси към определени кортикални проекционни зони е възможно целенасочено да се възбудят определени невронални системи или според параметрите на стимулация да се постигне активиране или  потискане на специфични мозъчни функции.

Значение на стимулационните параметри

ТМС може да има разнопосочен ефект върху стимулираните области в зависимост от стимулационните параметри: сила на стимула, честота на подаване на импулсите, времетраене на стимулационните серии, времето между тях... и, разбира се, от фона, на който се прилага – физиологичната активност на стимулираните зони (подлежаща мозъчна физиология).

Колкото по-голям е интензитетът на прилагания стимул, толкова по-голяма е индуцираната промяна в мозъчната дейност. Силата на стимула се определя  индивидуално въз основа на моторния праг. Терапевтично повлияване се постига още с 80% (дори 60%) от праговия интензитет, но съгласно обобщени данни от контролирани проучвания и мета-анализи по-добри резултати са постигнати при прилагане на стимули с по-голяма интензивност (100-120%).

Честота на рТМС е параметър, определящ посоката на въздействие от инхибиция до фацилитация. Ниски честоти  около и под 1Хц (нискочестотна рТМС) е установено, че  потискат възбудимостта на стимулираната корова зона и функционално свързаните структури, докато  тези над 1 Хц (според други критерии над 3 Хц – високочестотна рТМС)  довеждат до нейното активиране. Съвместни изследвания с магнитнорезонансна томография (МРТ) и позитронно-емисионна томография (ПЕТ) показват, че тези ефекти се съпровождат със съответната промяна в регионалния мозъчен кръвоток и метаболизъм.

Мястото на стимулация обикновено се определя на базата на идентифицирането на моторния кортекс (примерно дорзолатералния префронтален кортекс при лечение на депресии е 5 см рострално).  Изследвания с използване на МРТ базирана невронавигация показват, че анатомически невинаги има добро съответствие.

Стимулационната магнитна палка обикновено е под формата на кръг или цифра 8, като концентрацията на максимума и разпространението на магнитното поле показват известна вариабилност в зависимост от използвания  вид. При тази с кръгла форма има по-широко разпространение в сравнение с пеперудата, която дава по-локализиран максимум. По-широкото разпространение на полето е благоприятен фактор извън случаите, когато се използва невронавигация за определяне на точното анатомично мястото на стимулация.

Времетраенето на стимулационната серия и на терапевтичната сесия, количество подавани импулси са параметри, които определено имат значение за ефективността на лечението. Те варират  в различните лаборатории и при  различните терапевтични цели, като системен анализ на всеки фактор поотделно не е правен. Все пак обобщението  на изнесените данни показва,  че добри терапевтични резултати се постигат при поне 10 стимулационни сесии

Подлежащата мозъчна физиология има основно значение при подбора на стимулационните параметри, тъй като ефектът е различен при различен изходен фон на мозъчна функционална активност. Електроенцефалографията (ЕЕГ) задължително предхожда ТМС и се използва както за подбор на стимулационните параметри, така и за контрол на ефекта от провежданата рТМС. Спектралните параметри на основната алфа-активност се използват в някои лаборатории (Brain Treatment Center, OC-Canada) за определяне на честотата на рТМС при болни със зависимости.

Установяването на повишена възбудимост с наличие на пароксизмални прояви в повечето лаборатории се счита за противопоказание за използване на високочестотна стимулация поради повишен риск от предизвикване на припадък. Обратно, нискочестотната стимулация се използва за лечение на терапевтично резистентни епилепсии. Нашите изследвания върху непосредствени и дългосрочни (1 месец след стимулационните сесии) ЕЕГ промени след рТМС при болни с епилепсия  показват липса на ефект върху фоновата активност и нейните спектралните характеристики, потискане на локализираната бавновълнова активност и нееднозначно повлияване на епилептиформените прояви.

РТМС се понася относително леко, свързана  е с минимални странични действия – предимно преходно главоболие. Най-същественият риск е от предизвикване на припадък, но при правилен подбор на параметрите на стимулация този риск е минимален (същият метод се използва и за лечение на епилептичните припадъци!). Разбира се, рТМС следва да се извършва само от компетентни и висококвалифицирани  специалисти, с познания както за същността на метода, така и за неврофизиологичните процеси  в мозъка и методите за тяхното изследване, обратното крие риск от неблагоприятно повлияване.

Физиологична основа на ТМС като диагностичен метод

Приложени като единични стимули, магнитните импулси предизвикват краткотраен ефект – възбуда на подлежащите неврони, които се деполяризират и се генерират акционни потенциали. Когато стимулацията е в съответната проекционна област на двигателната кора, се активират двигателните пътища, които започват от кората и завършват в съответния мускул. Импулсът, регистриран от мускула, е крайният отговор на стимула – моторен евокиран потенциал (МЕП). Чрез МЕП и промените в неговите параметри се изследват двигателните пътища и тяхната увреда.

Физиологична основа на ТМС като терапевтичен метод

Когато магнитните импулси се прилагат в серии с различна честота (рТМС), се предизвиква траен ефект върху функционалната активност на стимулираните мозъчни структури. Стимулът тук е не единичният импулс, който еднократно активира подлежащите невронални пътища и генерира акционни потенциални, а импулсната серия с определени параметри, която трайно променя и модулира мозъчната активност. Този продължителен ефект може да е в посока на потискане или, обратно – в посока на активация. Възможността за трайно повлияване мозъчната активност от рТМС е в основата на терапевтично й приложение с цел „нормализиране” на дейността на патологично променените – потиснати или активирани – мозъчни зони.

С модели на животни са доказани елементи на дълготрайно активиране или потискане на кортикалните синапси, както и повлияване на невротрансмитерите и генна индукция. ТМС въздейства на подлежащите мозъчни структури по няколко начина. Първо, рТМС променя регионалната активност в подлежащите кортикални структури. С ПЕТ са установени промени в кортикалния метаболизъм и регионалния кръвоток, които са зависими от количеството и параметрите на стимулация. Второ, такива промени са установени също и в мозъчни области, отдалечени от мястото на стимулация, доказващи, че ефектът от рТМС пропагира в други отдалечени части на мозъка. Връзките между повлияните от ТМС области съответстват на познатите невронални пътища, което предполага, че пропагацията на ефекта от рТМС се осъществява по съществуващите невронални мрежи.  Експериметално е доказано, че тези отдалечени (дистантни) промени са функционално значими. РТМС в дадена кортикална зона е възможно да промени освобождаването на невротрансмитери в отдалечени мозъчни структури, както примерно стимулацията на левия префронтален кортекс е доказано, че увеличава отделянето на допамин в ипсилатералния нуклеус каудатус. Терапевтичните възможности на ТМС се основават на механизмите на последействието, доказани на интимно невронално ниво и включващи две паметови модалности. Експериментално е доказано, че с изключение на апоптозата редица неврони, търпящи увреда, при подходяща активационна среда могат да възстановят засегнатата функция (ако не е премината определена функционална граница). Установено е, че спецификата в нервната дейност се определя от функционирането на определени невронални вериги. Увреждането на тези невронални вериги лежи в основата на патологията на нервната система. Модулиращото действие на рТМС и връщането към нормалната функция на невронните вериги лежи в основата на радикалния лечебен процес. Така се възстановяват увреждания след инсулти, травми, паркинсонизъм. Към описаните механизми следва да се добави и модулиращото действие на ТМС, което позволява приобщаване към определена функция на неспециализирани неврони, в т.ч. дори в контралатералните хомотопични полета. На базата на тези доказани и редица други подозирани механизми на действие на ТМС се работи активно върху възможностите чрез стимулационни сеанси да се повлияят аутизмът, мутизмът, хиперактивността и дори когнитивните функции. Освен това в експериментални животински модели е установено новообразуване на паметови клетки в хипокампа,  а също и в области на мозъка, отговорни за възприемане  и запомняне на нова информация. И не на последно място, ТМС може директно да промени патерна на генната експресия по механизъм, независим от генерирането на акционни потенциали (ТМС индуцирана активация на c-fos експресията в таламичните паравентрикуларни ядра).

Области на лечебно приложение:

Повлияването на депресията е една от най-проучените области на терапевтично приложение на ТМС. Трайно повлияване се наблюдава при 40- 60% от терапевтично резистентните болни. Рационалното в ТМС терапията е преодоляването на дисбаланса във функционирането на префронталния кортекс. С неврофизиологични и изобразяващи изследвания е установена дисфункция на левия префронтален кортекс при първични и вторични депресии, което води до дисбаланс във функционалното равновесие между лява и дясна префронтални области. Подобрение на депресията се получава с високочестотна стимулация на лявата дорзолатерална префронтална кора, но също и от нискочестотна стимулация на дясната. Предполага се, че болни със снижен кортикален метаболизъм отговарят по-добре на високочестотна стимулация, докато такива с хиперметаболизъм отговорят по-добре на нискочестотната. Като стандартизирана стимулационна процедура в повечето лаборатории се препоръчва стимулация с честота над 3 Хц, прагова и надпрагова интензивност на лявата дорзолатерална префронтална кора в поне 10 стимулационни сесии. Антидепресивното действие на рТМС е доказано в няколко многоцентрови плацебо контролирани проучвания. От 2008 г. ТМС е утвърден от ФДА в САЩ метод за лечение и се препоръчва след неповлияване на депресията от един медикамент.

При Паркинсоновата болест има 2 аспекта на търсене на ефект с рТМС -  увеличаване на кортикалната възбудимост на таламо-кортикалните връзки, която е намалена при това заболяване, и  модулиране на катехоламинния метаболизъм субкортикално чрез кортикална стимулация.  Прилагане на 5 Хц рТМС е показало положителен ефект при болни с Парксинсонова болест дори при подпрагов интензитет. Други изследвания показват, че рТМС на префронталната кора може да увеличи допамина в нуклеус каудатус.

При болни с дистония, при които има хипервъзбудимост на  моторната кора, стимулация с честота 1 Хц води до подобрение.

Тинитусът като субектвен феномен се повлиява трудно от медикаментозно лечение, докато резултатите от провеждането на рТМС са обнадеждаващи. ПЕТ изследвания установяват абнормна асиметрия в слуховия кортекс при болни с тинитус с по-високо ниво на спонтанна активност левостранно (независимо от страната на тинитуса), а други изследвания разкриват повишена активност в средните темпорални и парието-темпорални области, както и функционални отклонения във фронталните и лимбични области. Обикновено едноседмично лечение с нискочестотна рТМС (1 Хц), приложена в проекционните зони на слуховия кортекс вляво, води до временно потискане на тинитуса в 50-80% от третираните болни. Продължителността и времетраенето на ефекта варират в зависимост от параметрите и времетраенето на стимулационните сесии. Комбинирано прилагане на високочестотна стимулация в лявата фронтална област наред с нискочестотната стимулация на слуховия кортекс води до по-добро повлияване и задържане на ефекта 3 месеца след рТМС.

Друга област на приложение на рТМС е невропатната болка. С рТМС е възможно  целенасочено третиране на сензо-моторния кортекс  (физически аспект на болката)  и областите на хипокампа и амигдала (емоционален  аспект).  Има повече от 270 наблюдения за третиране на хронична болка чрез стимулация на моторната кора. Значимо намаляване на болката се наблюдава при 52-73% от болните с лицева и слединсултна болка и в  44-88% при други видове болка. Дори единична сесия от 10 Хц  рТМС над моторния кортекс намалява нивото на хронична, резистентна на всякакво медикаментозно лечение неврогенна болка (доказано с плацебо-контролирани изследвания ). Трайни резултати се наблюдават при 10-20 Хц стимулационни сесии в 1-2 последователни седмици.

Мигренозно главоболие се повлиява благоприятно от рТМС в окципиталните области, като добри резултати се съобщават при нискочестотна стимулация, която води до инхибиция на абнормната активност, свързана с мигренозната аура.

Друга област на добри резултати от рТМС са терапевтично резистентни епилепсии, като има данни за потискане на ежедневни пристъпи, неподатливи на друго лечение, както и за прекратяване на епилептичен статус. Мястото и параметрите на стимулация се определят индивидуално при всеки отделен пациент съобразно вида на пристъпите и ЕЕГ находката.

Крайният изход от мозъчен инсулт може да бъде повлиян от рТМС чрез подобряване на адаптивната кортикална активност и потискане на маладаптивната. Функционални изобразяващи изследвания (МРТ, ПЕТ)  показват повишена активност  на незасегнатите мозъчни области след инсулт (обикновено контралатерално), но ролята на тези зони може да е разнопосочна. Потискане с нискочестотна стимулация на неблагоприятно активираните области и съответно активиране на увредените с подходящите параметри на стимулация довежда до подобрение. Проведени плацебо-контролирани проучвания при пациенти с леки и средно тежки хемипарези след инсулт показват изразено подобрение в двигателната активност и фината моторика, както и подобрение при наличие на съпътстваща афазия. Съществен факт е, че чрез рТМС е възможно да се повлияят дори остатъчни дефицити от стари инсулти.

Пациенти със съдова и алцхаймерова деменция показват подобряване на паметовите способности и подобрение в пространствената ориентация от високочестотна рТМС. Рационалното в терапията са доказаните увеличения на растежния фактор, като и на други фактори, стимулиращи възстановяването на нервните клетки при деменция.

Надеждни резултати с рТМС са постигнати при пациенти с аутизъм чрез повлияване на мозъчната пластичност и потискане на абнормно функциониращи междуневроналните връзки, свързани с различно изявен ментален дефицит и изоставане в език, двигателни умения и социални контакти.

Благоприятно повлияване на деца с хиперактивно поведение и различна степен на умствено изоставане е друга перспективна област за приложение на рТМС. Резултатите са в насока подобрение на памет и обучителни способности.

Друга област, в която активно се работи в последните години и където вече има постигнат успех, са алкохолизъм и различни други видове зависимости. Положителни резултати се съобщават при стимулация с индивидуално подбрана честота на базата на спектралните характеристики на ЕЕГ сигнала.

Проведени проучвания върху здрави възрастни индивиди показват изразено подобрение на скоростта на заучаване на нова информация и на решаването на математически задачи. Немалко са напоследък хората в активна възраст, които при преумора и повишени умствени натоварвания провеждат еднократни ежеседмични рТМС в центровете за повлияване на мозъчната дейност в Канада, САЩ, Австралия, както и в много европейски държави.

Периферната репетитативна магнитна стимулация показва много добри резултати при повлияване на болката при цервикални и лумбосакрални радикулопатии, при тензионно главоболие, при ставно-мускулни увреди, както и при спастичност и локализирани атрофии с данни за подобряване на двигателната активност.

В заключение ТМС разкрива много нови терапевтични възможности при редица нарушения и невро-психични заболявания, оказали се резистентни към медикаментозно лечение, или където страничните ефекти от това лечение многократно надхвърлят ползата. Тъй като магнитното поле при рТМС може да бъде насочено към всяка една кортикална област, ТМС има потенциал при редица заболявания, където познанията за невронални кръгове и мрежи предоставят атрактивна таргетна зона за модулиране на активността. Позитивното в нейната същност са физиологичното възстановяване на естествени функции за разлика от лекарствените средства, които най-често действат на индиректни механизми.

ТМС не е панацея, нито засега гарантира висока ефективност, но с всеки изминал ден лечебните възможности се разширяват чрез подобряване на техниката и трупане на нови познания и опит. Необходими са още множество изследвания и строго съблюдаване на терапевтичния алгоритъм, за да не се дискредитират резултатите.

Литература:


1. Barker AT, Jalinous R, Freeston IL: Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet  1985; 1:1106-1107.

2. George MS, Belmaker RH. Abd DC Washington. Eds. Transcranial Magnetic Stimulation in Neuropsychiatry.  American Psychiatric Publishing, 2000.

3. Lisanby SH, Mustafa M HusainMM, Rosenquist PB, MaixneD, Gutierrez R, KrystalA, Gilmer W, Marangell LB, Aaronson S, Daskalakis ZJ, Canterbury R, RichelsonE, SackeimHA and M S George. Daily Left Prefrontal Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in the Acute Treatment of Major Depression: Clinical Predictors of Outcome in a Multisite, Randomized Controlled Clinical Trial. Neuropsychopharmacology (2009) 34, 522–534.

4. Mark S. George and Robert H.  Belmaker  Eds. Transcranial Magnetic Stimulation in Clinical Psychiatry, American Psychiatric Pub, 2012.

5. Radionova M and D. Chavdarov. Evaluation of central and peripheral conduction by MEP and SSEP. Neurology in Europe I. Eds Bartko D, Gerstenbrand F and p Tutcani, 1989 John Libey &Co.; 291-295.

6. Smania N, et al. RMS : a novel therapeutic approach for myofascial pain syndrome . J. Neurol 2005 Mar; 252 (3): 307-14.

7. Ueyama E et al . Chronic repetitive transcranial magnetic stimulation increases hippocampal neurogenesis in rats. Psychiatry Clin Neurosci 2011 Feb; 65(1): 77-81.

8. Радионова М, Чавдаров Д и Р. Велизарова. Потискане на епилептични пристъпи от нискочестотна ТМС. Българска неврология, психиатрия и неврохирургия, т.II, br. 1 2003, 15-17.


Коментари