Надзъртане в темата

Антибиотиците заемат важно място в лечението на белодробните инфекции, но безразборното им използване заплашва света с развитие на резистентност към най-ефективните от тях и този процес не може да бъде компенсиран, защото на конвейера на фармацевтичната индустрия има само няколко надеждни нови молекули. От всичките над 10 000 синтезирани в последните години химически съединения с антибактериален характер само 2% са тествани в клинични проучвания, а само 20 са успели да влязат в клиничната практика. Ето защо клиницистите трябва да познават някои принципи в използването на антибиотиците, за да съхранят тяхната клинична ефективност за по-дълго време.

Избор на подходящ антибиотик. Общи принципи

При избора на антибиотик са важни неговата очаквана ефективност, минимална токсичност и добрата цена. Разбира се, в този контекст най-важни за ефективността са видът на патогена и неговата резистентност. Проблем е, че невинаги можем да разчитаме на доказан причинител, защото и при най-добрите условия той може да бъде доказан етиологично в не повече от 40-50% от случаите. Поради тази причина началното антибактериално лечение на белодробните инфекции е емпирично, а не етиологично. Най-често се назначава широкоспектърен антибиотик за покриване на всички възможни етиологични патогени. Важно е съобразяването с резистентността в съответния географски регион, както и с установената в този регион антибиотична чувствителност на микроорганизмите.

При избора на антибиотик трябва да се отчита и типът на инфекцията - извънболнична или вътреболнична. Вътреболнични или нозокомиални са инфекции, които възникват 48 часа след хоспитализацията на пациента. Те имат различен вид етиологични патогени и ниво на резистентност от извънболничните инфекции, което има важно значение при избора на емпирична антибиотична терапия. Най-честите извънболнични микроорганизми, причиняващи дихателни инфекции, са S. pneumoniae, M. catarrhalis, Chlamidophila pneumoniae, H. influenzae и др. Нозокомиалните инфекции се причиняват най-често от по-резистентни бактериални щамове - ентерококи, P. aeruginosa, Acinetobacter spp, произвеждащите широкоспектърни бета-лактамази Klebsiella spp., метицилин-резистентни S. aureus (MRSA) и др.^{1, 2}.

При отчитане на фармакокинетични и фармакодинамични свойства, страничните ефекти, типа на активност - бактерициден или бактериостатичен ефект, и изключване на свръхчувствителностможе да се направи един добре обоснован терапевтичен избор с предвидим успех.

Трябва да се има предвид и възможността за комбинирано лечение, което цели покриване на по-широк бактериален спектър. Предпочита се при по-тежки и животозастрашаващи инфекции или инфекции с множество етиологични патогени (бронхиектазии, белодробен абсцес, придружаващи инфекции на други органи и пр.).

Назначаването на антибиотична терапия трябва да бъде съобразено и със състоянието на имунитета, наличието на бременност или лактация, наличието на бъбречна или чернодробната дисфункция.

Фармакокинетичните свойства и режимът на приемане на антибактериалния медикамент са също важен фактор при избора на антибиотично лечение. Ако антибиотикът изисква по-чест прием, тогава вероятността за терапевтичен неуспех е по-голяма, особено при амбулаторно лечение.

В обобщение оптималният избор на антибактериален препарат изисква последователното съобразяване със следните фактори:

1.  Диагностичните методи и тяхната надеждност.

2.  Вероятните причинители, които асоциираме с респираторни инфекции.

3.  Антибактериален спектър на действие на антибиотиците.

4.  Резистентност на антибиотиците.

5.  Рискови фактори, свързани с пациента (придружаващи болести, хронична или предхождаща медикация и др.).

6.  Фармакокинетична характеристика, осигуряваща навлизане на антибактериалното средство в мястото на инфекцията в достатъчни концентрации, за достатъчна продължителност от време.

7.  Механизъм на действие и фармакодинамични особености на препарата.

8.  Риск от възникване на нежелани странични реакции.

9.  Взаимодействие с други лекарствени средства.

10.  Цена на лечението.

Някои белези, признаци и болести обаче могат да насочат клинициста към най-вероятния причинител (виж табл. 1).

Табл. 1. Някои състояния и болести, насочващи към специфичен причинител на ПОП (по R.C. Read et al.)

Хинолони

Хинолоните блокират два ензима на бактериалната клетка - гираза и топоизомераза IV. ДНК гиразата се кодира от два гена - gyrA и gyrB, а топоизомераза IV – от други два - parC и parE. Ролята на двата ензима е да поддържат заедно репликацията, транскрипцията, рекомбинацията и възстановяването на ДНК.

Антимикробната активност на представителите от І генерация хинолони е насочена предимно към Грам-негативни аеробни бактерии, докато на ІІ-ра генерация хинолони, т.нар. флуорохинолони, има по-добра антимикробна активност както спрямо аеробните Грам-положителни, така и спрямо Грам-отрицателни бактерии. Хинолоните от последните две генерации – III и IV (в някои класификации тези две последни генерации имат различен състав на отделните представители), имат много добро покритие на Грам-положителната флора, специално срещу пневмококите, и затова биват наричани още респираторни хинолони (табл. 2)³¹. Поради добрата си активност спрямо стрептококите за респираторен хинолон официално се приема и levofloxacin, въпреки че някои автори го поставят извън генерацията на действителните респираторни флуорохинолони. Респираторните хинолони са предпочитани медикаменти при проблемни инфекции поради ниската степен на резистентност на стрептококите към този клас. Всички представители на модерните хинолони притежават бактерицидна активност и постантибиотичен ефект. В сравнение с ципрофлоксацина РФХ имат по-продължителен полуживот, който позволява еднократното им дозиране, защото имат голям обем на разпределение, като се концентрират в тъканите и надвишават многократно серумните нива в белодробният паренхим и дихателните пътища.РФХсаособено ефикасни  при пациенти със съпътстващи болести, напр. злокачествени процеси, диабет, хронична сърдечна недостатъчност, бъбречни и чернодробни нарушения, алкохолизъм, имунна супресия и пр. В повечето проучвания, включително и по данни на Bulstar от последните години, резистентността е изключително ниска – под 3%.

Табл. 2. Класификация на хинолоните според селектирани представители ^{31, 32}

^a Най-висока активност спрямо Pseudomonas aeruginosa.

^b По-висока активност спрямо Streptococcus pneumoniae и анаероби в сравнение с по-ранните представители.

^c  Най-висока активност спрямо S. pneumoniae и анаероби.

Странични действия

Страничните действия на флуорохинолоните са дозозависими. Те се засилват при покачване на дозата и удължаване продължителността на лечението. Най-често се съобщава за гастроинтестинални нарушения, прояви от ЦНС, реакции на хинолонова свръхчувствителност. По-рядко се появяват хипотония, тахикардия, тромбоцитопения, левкопения и анемия. При някои представители на началните генерации хинолони поради взаимодействие с теофилина и кофеина се наблюдава фототоксичност, предизвикана от натрупването им във високи концентрации в кожата. Фототоксичността се проявява най-често след употребата на спарфлоксацин и значително по-рядко при ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и гатифлоксацин.

По-тревожни са проявите на кардиотоксичност (удължаване на коригирания QT-интервал), хепатотоксичност и хипогликемия^{8, 9}. Опасност възниква при QTc над 500 мсек или повишение на QTc с 6-7 мсек спрямо първоначалната стойност. В повечето случаи полиморфна камерна тахиаритмия се наблюдава сред предразположени пациенти. Хинолон, за който най-често се съобщава, че предизвиква такова ритъмно нарушение, е спарфлоксацин. По отношение на левофлоксацин и моксифлоксацин има малко съобщения за предизвикана камерна тахиаритмия. Препоръчително е болни, които приемат антиаритмици от клас 1А или клас 3, да не се лекуват с левофлоксацин, моксифлоксацин или гемифлоксацин.

Гастроинтестиналните прояви се характеризират с гадене, повръщане, безапетитие, коремна болка, диария и нарушение във вкуса. Честотата на тези нарушения е между 2 и 20%^{10, 11}.

Честотата на проявите от ЦНС е около 1-2% - замаяност, главоболие и сънливост. Припадъци се наблюдават рядко, най-вече у пациенти с предхождащи нарушения като епилепсия, травма. Препоръчително е хинолоните да се използват внимателно при болни с анамнеза за припадъци^11-14.

Хинолоните стимулират отделянето на инсулин и могат да предизвикат хипогликемия. Честотата на това странично действие след употреба на гатифлоксацин, левофлоксацин или моксифлоксацин е под 2%^14-15.

Артропатии и тендинити се наблюдават рядко, при около 1% от болните¹². Има съобщения за прояви на тендинит, скъсване на сухожилия (най-често Ахилесовото сухожилие), засягане на ставите на раменете и ръцете. Симптомите се появяват няколко дни след започване на хинолоновата терапия и могат да продължат няколко месеца след спирането им¹⁶. Кортикостероидите усилват риска от поява на тендинит по време на хинолонова терапия. При лечението с хинолони при поява на болки в сухожилията е желателно спиране на лечението и въздържане от физическо натоварване за известен период. Желателно е да не се назначават хинолони на атлети при активна тренировъчна и състезателна дейност.

Анафилаксията се наблюдава по-рядко след употреба на хинолони, отколкото спрямо други антимикробни препарати като бета-лактамите – уртикария, ангиоедема и анафилактичен шок¹⁷. Кожното тестване не е достатъчно достоверно поради наличието на фалшиво положителни резултати и затова не трябва да се разчита на него. Единственият достоверен тест е реакцията след приема на медикамента¹⁸. Това означава, че хинолоните трябва да се прилагат внимателно при болни с прояви на бърз тип свръхчувствителност.

Диарии, дължащи се на Clostridium difficile, се срещат в не повече от 6% от случаите в зависимост от хинолона, който се използва¹⁹.

Хинолоните при белодробни болести

Най-често хинолоните се използват в пулмологията и неслучайно представителите на последните генерации носят названието респираторни хинолони. Те се предписват за лечение на екзацербации на ХОББ, хроничен бронхит, придобита в обществото пневмония (ПОП), нозокомиална пневмония, които са най-честите инфекциозни проблеми, с които се среща пулмологът в ежедневната си практика.

Продължителност на антибиотичния курс.Колкото по-дълго един болен е изложен на антибиотично въздействие, толкова по-голяма е вероятността от колонизация с резистентни микроорганизми. Теоретично оптималният антибиотичен курс е възможно най-краткият, при който се получава пълна ерадикация на патогена. Не трябва да се забравя, че скъсяването на времето за лечение е свързано с добро сътрудничество от страна на пациентите. Това може да се извърши най-добре в болнични условия.

Данните относно продължителността на антибиотичното лечение при различните белодробни инфекции са много ограничени. Редукцията на клиничната симптоматика и най-вече подобряване вида на експекторацията са може би най-добрите показатели за преустановяване на антибактериалната терапия при ХОББ. Доброто съдействие на пациентите и осъществяване на пълен антибиотичен курс са от решаващо значение.

С въвеждането в клиничната практика на нови, с подобрени фармакокинетични и фармакодинамични показатели медикаменти, съкращаването на антибиотичните курсове при лечение на респираторните инфекции стана реалност. Стрептококовата и други бактериални пневмонии трябва да се лекуват в продължение на 7-10 дни. Пациентите с M. pneumoniae и C. pneumoniae се нуждаят от по-продължително лечение - 10-14 дни, докато при имуносупресирани болни лечението трябва да продължи 14 или повече дни. Тези срокове, разбира се, зависят и от индивидуалната преценка за състоянието на болния - наличие на съпътстващи заболявания, тежест на инфекцията, както и клиничния курс.

Секвенциалната антибиотична терапия е важен елемент от антибактериалното лечение на белодробните болести. С нея се поевтинява лечението, съкращават се сроковете за болничен престой и дори може да се подобри изходът от инфекцията. Кога венозната антибиотична инфузия може да се замени с перорален медикамент зависи от оценката на клиничния отговор и оценка на симптомите – кашлица, храчки, експекторация, диспнея, температура, левкоцитоза. Най-често този срок е 3 дни от началото на лечението, след подобрение на кашлицата и задуха, при двукратно измерена нормална температура през 8 часа, спадане на левкоцитозата, както и наличие на добре функциониращ гастроинтестинален тракт. Видът на пероралния антибиотик зависи от изолирания патоген, ако има такъв. Когато не е идентифициран етиологичен патоген, антибиотикът трябва да е със сходен на венозния препарат спектър⁷.

Хинолони при екзацербации на ХОББ

Когато се взема решение за провеждане на антибиотично лечение при болните с хроничен бронхит и ХОББ, трябва да се имат предвид следните обстоятелства: според различни проучвания приблизително 50% от обострянията на ХОББ се дължат на бактерии, 30% - на вируси, а причина за останалите са атипични микроорганизми и въздушни замърсители. Колонизацията на дихателните пътища с патогенни бактерии освен това е често явление, поради което изолирането им от храчка не означава непременно, че те са етиологичните виновници за влошеното състояние на пациента³. По тези причини прецизирането на препаратите за антибактериалното лечение на ХОББ остава противоречиво.

За прецизиране нуждата от антибиотик в случаите на обострен ХОББ се използват различни критерии. С най-широко приложение са критериите на Anthonisen, залегнали в повечето национални ръководства⁴. В тях пациентите са разделени на три групи в зависимост от симптоматиката: Тип 1 се характеризира с повишен задух, обем на експекторацията и гнойни храчки. Тип 2 включва всеки два от тези симптоми, а тип 3 - един от симптомите заедно с необяснима температура, повишена обструкция, засилена кашлица или повишаване с 20% на сърдечната честота, сравнена с изходната. С най-голямо значение за идентифициране на бактериалната инфекция и необходимост от антибиотично лечение е цветът на храчките. Пациентите с гнойни храчки са най-често с позитивни микробиологични култури, докато тези с мукоидни – по-рядко. Гнойните секрети са указание за висока бактериална концентрация. При пациентите със слузни (негнойни) храчки в повечето случаи липсва инфекционен причинител, поради което не се налага антибиотично лечение.

Практиката показва, че антибиотиците са абсолютно индикирани при тип 1 екзацербации, нямат особена полза при тип 3 и вероятно са оправдани при тип 2. Според Британската торакална асоциация прилагането на антибиотик е показано при пациенти от първа и втора група.

Характерно за екзацербациите на ХОББ е, че в 40-50% от случаите те са причинени от бактериални патогени. Известно е, че колкото е по-високо ФЕО₁, толкова рискът от бактериална причина за екзацербацията е по-малък²⁰.

Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis са най-честите етиологични бактериални агенти, отговорни за инфекциозните обостряния на ХОББ. Общо трите микроорганизма се обвиняват за над 70% от бактериалните инфекциозни обостряния. При тежка белодробна дисфункция (ФЕО1<50%) се изолират също така Enterobacteriaceae (най-вече K. pneumoniae) и P. aeruginosa. Атипичните патогени като Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae са отговорни за < 10% от екзацербациите.

Най-често антибиотичната терапия на ХОББ се започва емпирично. Във всички ръко­водства се подчертава, че при амбулаторно болни микроскопското изследване на храчката по Грам, както и микробиологичните посявки, са икономически неефек­тивни, поради което те не се препоръчват. Търсенето на етиологичен причинител трябва да се извършва в случай на неуспех на началното лечение, при по-тежки обостряния, налагащи хоспитализация, или след скорошно прилагане на антибиотик. Емпиричният подход се базира на вероятността даден патоген да причини инфекция при определена категория болни. Той се осъществява чрез избор на антибиотик с най-висока вероятна активност при конкретната ситуация и категория болен, наличие на придружаващи заболявания, напреднала възраст и пр. Наличието на съпътстващи болести или по-напреднала възраст правят възможни различни от обичайните бактериални агенти^{5, 6}.

Хинолоните са подходящ избор за лечение на екзацербациите на ХОББ. От тази група медикаменти с най-добър ефект в случая се ползват респираторните хинолони (моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин и левофлоксацин). 

Проучването GLOBE показва добрите резултати, които могат да се постигнат при лечение на екзацербации на ХОББ с респираторен хинолон -  гемифлоксацин. Данните на болните са показали, че гемифлоксацин води до намаление на риска от рецидив на екзацербацията с 30%²¹.

Проучването MOSAIC също показва данни в полза на респираторните хинолони. При него са включени пациенти с екзацербация на хроничен бронхит, на лечение с моксифлоксацин или стандартна терапия (амоксицилин, цефуроксим или кларитромицин). В края на проучването е регистриран еднакъв клиничен успех между двете терапевтични групи – 88% за моксифлоксацин и 83% за стандартната терапия, но групата на моксифлоксацина е имала и по-добър бактериологичен отговор 91,5% спрямо 81%²².

Хинолоните в лечението на придобита в обществото пневмония

Емпиричната терапия при ПОП се основава на допускането за най-вероятния патоген за определена популация от пациенти. В това отношение е важно болният да бъда оценен бързо и адекватно по отношение на рисковите фактори, особено спрямо риска от придобиване на инфекция с резистенти пневмококи. Нивото на пневмококова резистентност за конкретния географски регион трябва да се знае.

Респираторните хинолони са отлично средство за емпирична терапия при ПОП. Основно тяхно предимство е високата им бионаличност, която поддържа високи серумни нива както след орално, така и след интравенозно приложение.

Предимство е и техният отличен антимикробен спектър, който позволява покриване на основните причинители на ПОП. Те се отличават с добро покритие спрямо пневмококи (пеницилин-чувствителни и резистентни), ентеро-Грам-отрицателни бактерии и атипични патогени. Хинолоните предоставят и добра възможност за секвенциална терапия.

При болните с ПОПводещ етиологичен патоген е S. рneumoniaе, при който има нарастваща резистентност към антибиотиците. Чести са и т.нар. атипични причинители като Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и Legionella pneumophila. При терапията трябва да се предвиди и възможността за участие на атипичните причинители. Проучвания от последните години доказват, че атипичните патогени са чести причинители на ПОП²³. Основен проблем

при лечението на амбулаторните респираторни инфекции е пеницилиновата резистентност на стрептококите и нарастващата лактамазна продукция сред H. influenzae,  M. catarrhalis и останалите Грам (-) бактерии. Респираторните хинолони имат покриващ атипичните патогени клиничен ефект. Тази група антимикробни средства имат много добра активност и срещу H. Influenza, който е също чест причинител, особено сред пушачи. Левофлоксацин участва и в схемите за лечение на инфекция с Pseudomonas aeruginosa.

Респираторните хинолони са добра възможност за лечение на резистентни пневмококи, най-често при възраст над 65 години, лечение с бета-лактамни антибиотици през последните 3 месеца, алкохолизъм, имуносупресия (вкл. лечение с кортикостероиди), съпътстващи болести. При всички болни, които са рискови за резистентни на пеницилин пневмококи, може да се използва респираторен хинолон като монотерапия – левофлоксацин или моксифлоксацин²⁴.

Трябва да се имат предвид и рисковите фактори за инфектиране с Грам-отрицателни бактерии: пребиваване в старчески дом или друго заведение за подпомагане и лечение, съпътстващо кардиопулмонално заболяване, множество съпътстващи страдания, скорошна антибактериална терапия. В тези случаи лечението с респираторни хинолони също е добра възможност и трябва да се предпочитат в емпиричния терапевтичен избор.

Болните, които са рискови за инфектиране с резистентни патогени, са подходящи за терапия с респираторни хинолони – гемифлоксацин, левофлоксацин или моксифлоксацин.

При наличие на рискови фактори за псевдомонасна инфекция може да се проведе терапия с антипсевдомонасен бета-лактам, комбиниран с ципрофлоксацин.

Ципрофлоксацин е най-предпочитан при инфекции с Pseudomonas aeruginosa.

Основен фармакодинамичен показател, характеризиращ ефикасността на хинолоните, е стойността на AUC/MIC. Когато тази стойност е поне 30, се предполага добро покритие на пневмококите. При тежки инфекции стойността на AUC/MIC трябва да е по-висока.

Респираторните хинолони моксифлоксацин и левофлоксацин имат добри концентрации и в плевралната кухина²⁵.

Хинолоните (ципрофлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин) са препоръчвано средство от първа линия и в комбинациите за емпирично лечение на нозокомиални пневмонии. Може да се използва и комбинирана терапия на антипсевдомонасен хинолон (ципрофлоксацин или левофлоксацин) заедно с антипсевдомонасен цефалоспорин или антипсевдомонасен карбепенем.

Екзацербация на бронхиектазии

При бронхиектазии едва в 50% от случаите се открива специфичен причинител. Най-често се изолират S. pneumoniae, H. influenzae и Pseudomonas spp.^{26, 27, 28}. По-рядко се откриват S. aures, Еnterobacteriaceae, анаероби. Най-честата находка при екзацербации и в стабилно състояние е полимикробна флора от аеробна и анаеробна култура, но нерядко не се изолира никакъв патоген²⁸. Наличието на гнойни храчки е характерен белег на екзацербация и изисква антибиотично покритие. Добра алтернатива на познатите за амбулаторно лечение бета-лактами като амоксицилин/клавуланова киселина са респираторните хинолони (моксифлоксацин, левофлоксацин). При вероятност за колонизация с P. aeruginosa се препоръчва ципрофлоксацин или комбинация на левофлоксацин с антипсевдомонасен бета-лактамен антибиотик (цефтазидим, цефепим, карбапенем).

Малко история и няколко допълнителни данни за хинолоните

Хинолоните се появяват на пазара преди около 50 години, когато през далечната 1962 г. Lesher et al. в опит да синтезират антималарийния препарат chloroquine като вторичен продукт случайно извличат първия представител на хинолоните – налидиксовата киселина²⁹. Оттогава до днес групата на хинолоните търпи постоянно развитие в посока на подобрение на фармакокинетичните параметри, което позволява еднократен денонощен прием, разширена активност спрямо Грам-позитивните микроорганизми и анаероби, подобрена активност спрямо хинолон-резистентни щамове и неферментиращи Грам-негативни микроорганизми. В това отношение gatifloxacin, moxifoxacin и trovafloxacin изпълниха изискването за висока активност спрямо Грам-позитивните микроорганизми (pneumococci) и анаероби, но не успяха да надминат активността на ciprofloxacin спрямо Enterobacteriaceae и не успяха да достигнат достатъчна активност спрямо неферментиращи микроорганизми. Gemifloxacin е на пазара от 2004 г. Междувременно grepafloxacin беше изтеглен от пазара заради сърдечносъдови странични ефекти, а clinafloxacin показа изразени реакции на фототоксичност и хипогликемия³⁰. В САЩ най-използваните хинолони в клиничната практика са ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin и moxifloxacin.В България най-употребявани са ciprofloxacin, levofloxacin и moxifloxacin. Levofloxacin e показан за лечение на остри екзацербации на хроничен бронхит, ПОП, вкл. и причинена от penicillin-резистентни и мултирезистентни Streptococcus pneumoniae, както и при нозокомиална пневмония. Moxifloxacin е активен при същите показания като levofloxacin с тази забележка, че при инфекции с P. aeruginosa предпочитанията са на страната на levofloxacin при ситуация, при която не може да бъде използван хинолонът на първи избор при такава инфекция - ciprofloxacin. При хинолоните важи основният принцип, че не са равнозаменяеми и трябва да се прецизира винаги конкретната употреба на всеки един от тях. Радостната новина е, че резистентността към хинолоните е все още твърде ниска (под 5%)³¹.

*Този материал е отпечатан за първи път в сп. InSpiro, бр.2/2013 г.

Литература:

1.  Fagon J, Chastre J, Trouillet JL, et al. Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis; use of the protected specimen brush technique in 54 mechanically ventilated patients. Am Rev Respir Dis 1990,142,1004–1008.

2.  White A, Gompertz S, Stockley RA Chronic obstructive pulmonary disease • 6: The aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease Thorax 2003, 58, 73-80.

3.  Monso E, Ruiz J, Rosell A, et al. Bacterial infection in chronic obstructive airways disease: a study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am J Respir Crit Care Med 1995,152,1316–1320.

4.  Anthonisen,NR, J Manfreda, CPW Waren Antibiotic therapy in exacerbations of chronic pulmonary disease Ann Intern Med 1987, 106, 196-204.

5.  Karl Weis, Glenn S. TillotsonThe Controversy of Combination vs Monotherapy in the Treatment of Hospitalized Community-Acquired Pneumonia Chest 2005,128, 940 - 946.

6.  Whitney CG, Farley MM, Hadler J, Harrison LH, Lexau C, Reingold A, Lefkowitz L, Cieslak PR, Cetron M, Zell ER, Jorgensen JH, Schuchat A. Increasing prevalence of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States. N Engl J Med 2000; 343: 1917-1924.

7.  Jared T. Hagaman, Peter Yurkowski, Alexander Trott, and Gregory W. Rouan
Getting Physicians to Make „The Switch“: The Role of Clinical Guidelines in the Management of Community-Acquired Pneumonia American Journal of Medical Quality, 2005, 20, 15-21.

8.  Dembry LM, Farrington JM, Andriole VT. Fluoroquinolone antibiotics: adverse effects and safety profiles. Infect Dis Clin Pract 1999; 8:916.

9.  Stahlmann R, Lode H. Safety overview: toxicity, adverse events and drug interactions. In: Andriole VT, ed. The quinolones. 3rd ed. San Diego: Academic Press, 2000:397-453.

10.  Owens RC Jr., P G Ambrose. Antimicrobial Safety: Focus on Fluoroquinolones. Clin Infect Dis 2005;41:S144-S157.

11.  Leone R, Venegoni M, Motola D, et al. Adverse drug reactions related to the use of fluoroquinolone antimicrobials: an analysis of spontaneous reports and fluoroquinolone consumption data from three Italian regions. Drug Saf 2003; 26:109-20.

12.  Lipsky BA, Baker CA. Fluoroquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agents. Clin Infect Dis 1999; 28:352-64.

13.  Owens RC Jr, Ambrose PG. Clinical use of the fluoroquinolones. Med Clin N Am 2000; 84:1447-69.

14.  Maeda N, Tamagawa T, Niki I, et al. Increase in insulin release from rat pancreatic islets by quinolone antibiotics. Br J Pharmacol 1996; 117:372-6.

15.  US Food and Drug Administration. New drug applications. Rates of hypoglycemia. Available at: http://www.fda.gov/cder/approval/index.htm.

16.  Stahlmann R, Lode H. Toxicity of quinolones. Drugs 1999; 58(Suppl 2):37-42.

17.  Campi P, Pichler WJ. Quinolone hypersensitivity. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003; 3:275-81.

18.  Peters B, Pinching AJ. Fatal anaphylaxis associated with ciprofloxacin in a patient with AIDS related complex. BMJ 1989; 298:605.

19.  Ball P, Stahlmann R, Kubin R, et al. Safety profile of oral and intravenous moxifloxacin: cumulative data from clinical trials and postmarketing studies. Clin Ther 2004; 26:940.

20.  Miravitlles M, Espinosa C, Fernández-Laso E, et al. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Chest 1999; 116: 40–46.

21.  Wilson R, Schentag JJ, Ball P, Mandell L. A comparison of gemifloxacin and clarithromycin in acute exacerbations of chronic bronchitis and long-term clinical outcomes. Clin Ther 2002; 24:639-52.

22.  Wilson R, Allegra L, Huchon G, et al. Short-term and long-term outcomes of moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2004; 125:953-64.

23.  Lieberman D, Schlaeffer F, Boldur I, et al. Multiple pathogens in adult patients admitted with community-acquired pneumonia: a one year prospective study of 346 consecutive patients. Thorax 1996; 51:179.

24.  Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF, File TM Jr, Musher DM, Whitney C. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003; 37:140-5.

25.  Liapakis IE, Kottakis I, Tzatzarakis MN,  Tsatsakis AM, et al. Penetration of newer quinolones in the empyema fluid. Eur Respir J 2004; 24: 466–470.

26.  Pang JA, Cheng A, Chan HS, Poon D, French G. The bacteriology of bronchiectasis in Hong Kong investigated by protected catheter brush and bronchoalveolar lavage. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 14–17.

27.  Angrill J, Agusti C, de Celis R, et al. Bacterial colonisation in patients with bronchiectasis: microbiological pattern and risk factors. Thorax 2002; 57: 15–19.

28.  Harris J.K. Microbes in Bronchiectasis: The Forest or the Trees? AJCCM, 2013; Vol 187; 1044-1045.

29.  Lesher GY, Froelich EJ, Gruett MD, et al. 1,8-Naphthyridine derivatives: a new class of chemotherapeutic agents. J Med Pharm Chem 1962; 5: 1063–8.

30.  Rubinstein, E. History of quinolones and their side effects. Chemotherapy, 47, 2001, Suppl. 3, 3-8; discussion 44-48.

31.  Vincent T. Andriole. The Quinolones: Past, Present, and Future. Clinical Infectious Diseases 2005; 41:113–119.

1. Andriole VT. The quinolones: prospects. In: Andriole VT, ed. The quinolones. 3rd ed.  San Diego: Academic Press, 2000.