Публикация

Вродена надбъбречна хиперплазия


Вродената надбъбречна хиперплазия (ВНХ) обхваща група от заболявания,които са резултат на нарушена стероидогенеза.

Дефицит на 21–хидроксилаза. Причина е за около 90% от всички случаи на ВНХ. Това е автозомно-рецесивно заболяване. В резултат на точкови мутации, инсерции и делеции, засягащи генът CYP21A2,кодиращ синтезата на ензима21-хидроксилаза, се нарушава функциията на ензима. Това поражда блокиране на пътя на синтезата на кортизол. Натрупва се 17-хидроксипрогестерон, който е прекурсор на 21-хидроксилиращото стъпало.

Съществуват две форми на дефицит на 21–хидроксилаза: 1. Класическа форма - свързана с тежък ензимен дефект, изявен още при раждането.

2. Некласическа форма - ензимният дефицит е по-лек, симптомите не са изявени при раждането, проявяват се в по-късна възраст и са по-слабо изразени. Женските индивиди с класически форми на 21 –хидроксилазен дефицит са с различна степен на вирилизация на външните полови органи. Степента на вирилизация се определя по скалата на Prader: Първа степен - клиторомегалия без сливане на лабиите Втора степен - клиторомегалия, сливане на лабиите в задната страна Трета степен - значителна клиторомегалия, почти пълно сливане на лабиите и общ перинеален урогенитален отвор Четвърта степен - клиторът е подобен на пенис, урогенитален синус подобен на уретра в основата на клитора и пълно сливане на лабиите.

Пета степен - клиторът е подобен на пенис, уретралният отвор е на върха на клитора, лабиите наподобяват скротум, но не се палпират мъжки гонади.

Вътрешните гениталии - матка, фалопиеви тръби и яйчници се развиват нормално. В детска възраст се наблюдава бърз епифизарен растеж, придружен от преждевременно съзряване на епифизарния хрущял и затваряне на епифизите, в резултат на което крайният ръст е с около 10 см под очаквания (преценен чрез ръста на родителите). При жените 21–хидроксилазният дефицит може да бъде причина за стерилитет поради: вторичен PCOS, ановулация, и менструални нарушения. При мъжете стерилитетът възниква поради олигоспермия и ниски нива на тестостерона в резултат на потискането на гонадотропните хормони. За жените с ВНХ е характерен по-слабият хетеросексуален интерес. Хомосексуалната им ориентация се определя от степента на пренаталната андрогенизация.

Диагнозата трябва да се постави възможно най-рано, защото колкото по-рано се започне лечение, толкова по-добри са постигнатите резултати. Симптомите, насочващи ни към това заболяване са интерсексуални състояния, хипотония, хипогликемия и загуба на сол. Важно за поставяне на диагнозата е изследването на 17- хидроксипрогестерон в проба от 20 мг кръв, взета чрез убождане на петата на новороденото и поставена след това върху микрофилтърна хартия. При всички пациенти с класическа форма се установяват високи нива на 17- хидроксипрогестерон. Базисна концентрация на 17-хидроксипрогестерон под 1,5 мг/л във фоликулиновата фаза на менструалния цикъл отхвърля късна форма на хидроксилазен дефицит. Прилага се и стимулационен тест с ACTH. Прилагат се 250 мг. ACTH венозно и се измерват нивата на 17 хидроксипрогестрон и андростендион базисно и на 60 минута. Нивата на 60 минута са над 11 mg/l при пациенти с класическа и некласическа форма. Съществува възможност за пренатална диагноза на 21- хидроксилазния дефицит. Използва се така наречената неинвазивна пренатална диагностика,при която феталната ДНК се екстрахира от кръвни проби от майката в 6-та гестационна седмица.След това се прави анализ на феталната ДНК. Търсят се мутации на CYP21A2.

При in vitro фертилизация се прави генетична диагноза на ембриона и ако се установят нарушенияне се провежда имплантация.

Лечението е прeнатално, хормонално заместване в детска възраст и хирургично лечение. Пренаталното лечение започва в 9-та гестационна седмица. Прилага се дексаметазон, който преминава през плацентата и потиска хипоталамо-хипофизарно- надбъбречната ос на фетуса. Дозата е 20 микрограма на кг. телесно тегло на майката (преди бременността), разпределени в 3 приема. Хормоналното заместване в детска възраст се осъществява с хидрокортизон в доза 10 до 25 милиграма на квадратен метър на 24 часа, разпределени в 3 приема. Трябва да се има предвид ,че високите дози кортикостероид потискат растежа, а при прилагане на ниски дози първоначално растежът е ускорен, след което настъпва ранно затваряне на епифизите и крайният ръст е нисък. При болни със сол- губеща форма се провежда лечение с флудрокортизон със средна доза 0,1 mg/24 h. При възрастни жени със съпътстващ PCOS към терапията може да се добавят орални контрацептиви.

Хирургично лечение. При пациентки с интерсексуални гениталии се извършват хирургични операции, при които се отстранява излишната еректилна тъкан, запазва се сексуално чувствителната главичка на клитора и се осигурява нормален вагинален отвор.

Дефицит на 11 бетахидроксилаза. Заболяването се дължи на мутации на гена CYR11B1, кодиращ синтезата на ензима 11 бета-хидроксилаза. Това води до нарушение на ензимната активност и блокиране на превръщането на 11 деоксикортизол в кортизол. Честотата на заболяването варира между 1: 5 000-7 000 живи раждания при евреи от Мароко до 1:100 000 живи раждания в САЩ. Съществуват две форми - класическа и некласическа. Клинична картина при класическата форма. При новородени с хромозомен набор 46 ХХ се наблюдава вирилизация на външните полови органи При възрастните жени се наблюдават олигоменорея, аменорея. При индивиди с хромозомен набор 46 ХY във възрастта 2-4 години клиничната картина се изразява с андрогенен ексцес, включващ ускорен костен растеж, преждевременно пубархе и агресивен характер. В по-късна възраст се проявяват олигоспермия и азооспермия (мъжки стерилитет). Основната разлика с 21-хидроксилазния дефицит е наличието на артериална хипертония с хипокалиемия, дължащи се на минералкортикоидния ефект на деоксикортикостерона. Некласическата форма се проявява с умерена вирилизация, преждевременен пубертет, хиперандрогенизъм и инфертилитет при жените. Артериална хипертония се среща рядко. Пренаталната диагноза се поставя чрез генетично изследване на фетална ДНК.

Постнатално диагнозата се поставя чрез изследване на нивата на 11–деоксикортизол (базисно и след стимулация с ACTH).

Лечението е подобно на това при 21-хидроксилазния дефицит, но често се налага прилагането на по-високи дози глюкокортикоиди. При артериална хипертония се включват антихипертензивни препарати .

Дефицит на 3-бета-хидроксистероид дехидрогеназата. Причина за заболяването е мутация в гена HSD3B2,кодиращ синтеза на ензима 3 бета-хидроксистероид дехидрогеназа II. Ензимът участва в реакциите, при които се синтезират хормоните прогестерон, който е прекурсор на алдостерона и 17 алфа – хидроксипрогестерон, които е прекурсор на кортизола в надбъбречната кора и на андростендиона, тестостерона и естрогените в надбъбречната кора и гонадите. Нарушава се синтезата на всички стероиди в надбъбрека и яйчниците.Заболяването има 2 форми - със загуба на сол и без загуба на сол. При жените се среща непълна вирилизация на външните полови органи, но се срещат и нормално развити гениталии. При мъжете също се наблюдават нормално развити външни полови органи или непълна вирилизация. Диагнозата се поставя чрез изследване на 4 делта и 5 делта стероидите в плазма и урина. Съотношението 5 делта към 4 делта стероиди е повишено.

Лечението се осъществява с глюкокортикоиди. След пубертета се прилагат полови хормони.

Дефицит на 17 алфа-хидроксилаза и 17,20 лиаза. Причина за заболяването са мутации в гена CYP17A1. Това води до нарушаване на функциите на двата ензима и синтезата на стероиди в яйчниците и надбъбречните жлези. Понижените нива на кортизола водят до повишена продукция на ACTH от хипоталамуса, което пък води до повишена синтеза на деоксикортикостерон и кортикостерон. Клинична картина – новородените момичета са с нормално развити външни полови органи, а новородените момчета са с непълно вирилизирани гениталии. Наблюдават се артериална хипертония, хипокалемия и метаболитна алкалоза. Диагнозата се поставя през пубертета. Наблюдава се хипогонадизъм поради нарушена синтеза на полови хормони в гонадите. Нивата на FSH и LH са повишени. При момичетата се наблюдават първична аменорея и липса на вторични полови белези, а при момчетата - псевдохермафродитизъм с наличие на женски външни гениталии . Тестисите са разположени интраабдоминално. Те трябва да бъдат оперативно отстранени поради опасност от възникване на злокачествени тестикуларни неоплазии. Прилага се лечение с кортикостероиди, а след пубертета се започва и заместващо лечение с полови хормони.

" }-->

Коментари