Публикация

Диагноза и лечение на доброкачествените и злокачествени тумори на щитовидната жлеза

Диагноза и лечение на доброкачествените и злокачествени тумори на щитовидната жлеза

   Честота, етиологични фактори. Възлите в щитовидната жлеза, независимо дали са единични или множествени, са много чести и се откриват приблизително в 5-7% от възрастното население при физикален преглед. При 30% до 50% от възрастните имат един или повече възли при случайно ехографско изследване [1]. Тиреоидните възли са клинично важни, защото те могат да представляват злокачествени образувания на щитовидната жлеза, което се установява при 10-15% от тях [2]. Приблизително 1,1% от всички ракови заболявания възникват в щитовидната жлеза, като 1,7% от рака при жените и 0,5% при мъжете са първични тиреоидни тумори. Ракът на щитовидната жлеза при възрастните е около три пъти по-чест при жените. Средната възраст на пациентите с диференциран карцином на щитовидната жлеза е 35-40 години. Външното йонизиращо лъчение увеличава честотата на рака на щитовидната жлеза. Различните дози радиация имат различни ефекти, междинните дози (10-1000 rad или 0,1-10 Gy) са канцерогенни, а високите дози причиняват клетъчна деструкция и хипотиреоидизъм.

   Съществуват и фамилни форми, какъвто е медуларния карцином. Генетични дефекти в RET протоонкогена причиняват 25% -30% от медуларния карцином и 100% от синдромите на множествена ендокринна неоплазия (MEN 2А и 2В).

   Около една трета от медуларните видове рак са фамилни. Доказани са  3 фенотипни категории: 1) Засегнатите членове на семейството имат медуларен рак без други тумори; 2) Пациентите с МЕН 2А имат медуларен рак, като около 50% от тях развиват феохромоцитом и 20 -30%%  хиперпаратиреоидизъм; 3) Пациентите с МЕН 2В имат медуларен рак и феохромоцитом в около 50%.   Съществуват все повече доказателства, че съществува фамилна предиспозиция при диференцираните форми на тиреоиден рак (папиларен, фоликуларен). [3,4] Възможно е  генетичен дефект да бъде определящ за това членовете на семейството да са  по-податливи на радиация.

   Тиреоидните възли продължават да бъдат диагностицирани с голяма честота, вероятно поради широкото използване на различни изобразителни методи, като компютърна томография (CT), магнитно резонансно изображение (MRI), позитронна емисионна томография (PET) и т.н., които често откриват тиреоидните възли "случайно" в хода на изследванията.

ВИДОВЕ ТИРЕОИДНИ ВЪЗЛИ

  Като тироиден възел може да бъде определен  такъв участък в структурата на щитовидната жлеза, който е радикално различен от околния паренхим [5]. Възлите могат да бъдат кистозни или солидни, функционални или нефункционални. При всички случаи трябва да бъдат оценени точната морфологична характеристика, както  и  тиреоидния функционален статус.

   Една опростена класификация определя  тиреоидните възли като  не-неопластични и неопластични. Неопластичните щитовидни възли могат да бъдат доброкачествени или  злокачествени. [6] (Таблица 1).

 таблица 1
 Табл. 1. Клинична и патологична класификация на  тиреоидните възли

ДИАГНОСТИЧЕН ПОДХОД ПРИ ТИРEОИДНИТЕ  ВЪЗЛИ

   Основно изискване в диагностичния подход е да бъде изключена  злокачествена неоплазия.  Има четири основни диагностични метода : клинична оценка, функционални тестове, изобразителни методи и ТАБ с цитологично изследване. [7,8] (Таблица 2)

таблица 2

Таблица 2. Диагностични методи, използвани при оценката на тироиден възел

                                                          

Клиничен преглед

   Повечето щитовидни възли са асимптомни, случайно открити от пациента или от лекар. Характеристиките (признаци и симптоми) на злокачествените заболявания на щитовидната жлеза са показани в таблица 3 и могат да бъдат намерени по време на рутинен преглед или случайно, с различните изобразителни методи. [8,9]

таблица 3

Таблица 3. Характеристики, които предполагат повишен риск от злокачественост

Лабораторни изследвания

   Тиреоидни хормони. Субнормален TSH изисква определяне на CT4 и CT3 и провеждане на тиреосцинтиграфия за визуализиране на зоните с повишено натрупване на радиоактивен йод (горещи възли) или  намалено поглъщане на йод (студени възли). Функциониращите възли имат малка вероятност да бъдат злокачествени и не изискват  цитологична оценка, освен в някои случаи с полинодозни струми. [10] При нормален или висок  TSH трябва да се извърши тънкоиглена аспирационна биопсия (ТАБ) и изследване на тиреоидните антитела. [11]

Тиреоглобулин и калцитонин. Изследване на тиреоглобулин (Tg), комбиниран с анти-тиреоглобулин антитела (ТАТ) се налага при проследяването на рака на щитовидната жлеза след тотална тиреоидектомия и аблация на щитовидната жлеза като маркери за рецидив или метастази.

  Калцитонинът е чувствителен и специфичен туморен маркер, използван при диагностицирането, наблюдението и прогнозата на медуларния тироиден карцином (MTC). Рутинно изследване на серумен калцитонин не се препоръчва, освен при фамилна анамнеза и суспекции за  МТС.

Методи за изобразяване

   Ехографията  на щитовидна жлеза е метод на първи избор от изобразителните методи за оценка на структурата на щитовидната жлеза.  Показания за провеждане на ехография на тиреоидните възли са: а) всички типове тиреоидни възли; б) тироидни възли при анамнеза за облъчване на шията и в) тиреоидни възли с анамнеза за фамилен рак на щитовидната жлеза, множествена ендокринна неоплазия (МЕН-2), дори ако жлезата изглежда нормална при палпация.

   Ехографски критерии, суспектни за злокачествени заболявания, са: солиден възел, хипоехогенност, микрокалцификати, неправилни контури, подкапсуларна локализация, инвазивен растеж, мултифокална лезия, увеличен кръвоток във възела при доплер изследване (когато TSH е нормално) и подозрителна регионална лимфаденопатия. Съотношението на предно-задния диаметър на възела към напречния му диаметър (AP/T)>1 също показва суспекция за злокачествено заболяване.

   Тиреоидните кисти  имат изоехогенна структура,  ясни граници, гладки и резки очертания, липса на калцификати и неинвазивен растеж. Броят на възлите и техният размер не са показатели за злокачествено заболяване. Според препоръките на ATA-2017 възлите с размери до 1 см трябва да  бъдат биопсирани само при наличие на рискови фактори. Големите възли също заслужават внимание, като тези, които са  плътни и с компресивни прояви  изискват хирургична интервенция без предварителна ТАБ.

Сцинтиграфия на щитовидната жлеза

   За сцинтиграфия на щитовидната жлеза се използва един от радиоизотопите на йода (обикновено 123I или 131I) или технеций-99 пертехнетат (99Tc). Тя има две основни приложения- при идентифициране на хиперфункциониращи възли /токсичен аденом/, и в ограничена степен при полинодозни струми за определяне от кои възли да се вземе биопсичен материал. [12] „Горещите” възли не изискват провеждане на ТАБ.

Цитологични и хистологични изследвания

   Показания за ТАБ. Има три основни съображения за категоризиране и определяне дали възелът подлежи на ТАБ: анамнеза, размер на възела и ехографските му характеристики.  ТАБ под ехографски контрол трябва да се извърши при: 1) непалпируеми възли, по-големи от 1 cm, 2) палпируеми възли, по-големи от 1.5 cm, 3) дълбоко разположени възли, 4) възли в близост до кръвоносни съдове, 5) неопределен резултат след ТАБ, и 7) съпътствуващи непалпируеми шийни лимфни възли. За възлите, които попадат извън критериите за биопсия, е необходим  ехографски контрол през 6 -12 мес.

Лечение на нодозните струми

   Независимо от наличните възможности за изследване,  лечебният подход зависи от цитологичното изследване. Планът за лечение зависи от възрастта, пола, характеристиките на възлите (размер, консистенция, активност и брой,  дали е функциониращи или не).

   Асимптоматични доброкачествени еутиреоидни възли трябва да бъдат проследявани ехографски поне веднъж годишно. Доброкачествените възли изискват оперативна интервенция, когато те са с големи размери или  причиняват симптоми на обструкция. [6,9,13]

   От хирургично отстранените възли 42 - 77 % са колоидни, 15 - 40% са аденоми и 8 - 17% са карциноми.

   При всеки вид злокачествено заболяване или когато не може да се изключи такова е необходима хирургична намеса.  Размерът на операцията зависи от вида на тумора. Може да се извърши хемитиреоидектомия, като начална стъпка при фоликуларна неоплазия или като лечение на малък, изолиран папиларен карцином, ако няма други рискови фактори. Всички други злокачествени заболявания на щитовидната жлеза налагат тотална аблация на щитовидната жлеза с отстраняване на регионалните лимфни възли. [13]

   Усложненията са: временна или трайна пареза на гласните връзки (1-2% и съответно 0.5-1.0%), преходен  или траен хипопаратиреоидизъм (съответно 1,0 и 0,5%), хематоми и инфекции (0,5% и 0,3%). [6] Рискът от усложненията се увеличава с размера на операцията. При пациенти с нормална тиреоидна функция следоперативно няма показания за рутинно супресивно лечение с L-тироксин, тъй като това не възпрепятства растежа на щитовидната жлеза в дългосрочен план, особено в регионите, с достатъчност на йод. [13,14]

   Доброкачествена цитология: Хирургичното лечение е показано при големи лезии (>4 см), има наличие на компресия, дискомфорт или козметичен проблем. [13] Рецидивиращи кисти след терапевтични аспирации могат да имат индикации за операция, защото до 10% могат да имат злокачествени клетки.

   ТАБ под ехографски контрол трябва да се повтори, ако възлите имат значимо нарастване с 20% или с повече от 2 мм. Пациенти с доброкачествена цитология и високи рискови фактори (Табл.3), се нуждаят от диагностична лобектомия. При пациенти с доминиращ възел в мултифункционална гуша с компресивни симптоми се нуждаят от тотална тироидектомия. Друго показание за операция е наличието на токсичен аденом или нодозна базедовифицирана струма.

   Злокачествена цитология. Тоталната тиреоидектомия е лечение на избор. Това също така дава възможност при  пациент с рак на щитовидната жлеза да се започне следоперативна радиойод (131I) аблация. [7,13,15] Единственото изключение е папиларния микрокарцином (<1cm) без данни за метастази. В тези случаи се  извършва лобектомия.

   Папиларният тироиден карцином (PTC) е сред най-честите случаи на рак на щитовидната жлеза с честота 80-85% от случаите с тиреоиден карцином. [2,6,9] Той е свързан с добра прогноза след извършване на тотална тиреоидектомия.  Установено е, че  до 50% от пациентите имат метастази в шията по време на диагностицирането. Препоръчва се потискане на TSH през целия живот. [16]

   Фоликуларният тироиден карцином (FTC) представлява 10% от злокачествените тумори на щитовидната жлеза. [2,6,9] Рутинната цитология от ТАБ като цяло не е в състояние за да разграничи с достатъчна сигурност тези хистологични характеристики от фоликуларната хиперплазия (неговия доброкачествен вариант), изискващо диагностична лобектомия за потвърждаване на фоликуларния карцином. Ако това се докаже на хистологията, пациентът се нуждае извършване тироидектомия на втори етап. FTC се разпространява по хематогенен път, за разлика от PTC, който се разпространява главно чрез лимфната система. Следоперативно се изисква радиоактивна аблация с 131I и супресия на TSH   с левотироксин, както при PTC. [16]

     Хъртъл-клетъчните тумори имат подобно на фоликуларните тумори протичане. Те инвазират околните тъкани и рецидивират локално след хирургично лечение. Болестта има пролонгиран ход. Тези карциноми по правило не натрупват радиоактивен йод. Метастазира по лимфен, а не по хематогенен тип.

Нехирургично лечение на щитовидните възли

   Терапия с левотироксин. Целта е да се намали размера на съществуващите доброкачествени възли. Въпреки това, ефективността на лечението с L-тироксин в супресивна доза остава спорна. При млади здрави пациенти с малки и солидни възли, особено живеещи в йод-дефицитни райони, това лечение би могло да бъде ефективно. [14,17] Приблизително 20% от единичните солидни възли действително редуцират размерите си, но спирането на лечението води до бързо възстановяване на същите. Изисква са TSH да е потиснат до субнормални стойности (0.1 - 0.45 mIU/mL). Тази степен от потискане се свързва с повишен риск от предсърдно мъждене и други неблагоприятни сърдечна ефекти, също до  намалена костна плътност с потенциален риск от развитие на остеопороза.

   Радиоактивен йод. Ако пациентът има хипертиреоидизъм, тиреостатиците могат да нормализират функцията на щитовидната жлеза, но рецидивите са правило, когато лекарството се преустанови. При пациенти, които имат големи нодули и противопоказания за оперативно лечение, радиоактивния йод е лечение на избор. Освен това, радиоактивната йод терапия се използва за предотвратяване на рецидивите на хипертиреоидизъм (годишен риск от приблизително 4%). При 70% от случаите,  нодулът се редуцира с 30-60% след еднократна доза радиоактивен йод.  [15] Нежеланите реакции са малко: редки са случаите на пострадиационен тиреоидит или преход към Базедова болест. Рискът от хипотиреоидизъм е приблизително 10% след 5 години и не е свързан с приложената доза радиоактивност. [18]Радиоактивният йод няма ефект при нефункциониращи (студени) възли, независимо дали са солидни или кистични.

    Интравенозно инжектиране на етанол (PEI). Ехографски контролирано PEI във възлите се очертава като безопасен, добре поносим и ​​евтин алтернативен терапевтичен метод за in situ-аблация на доброкачествените възли в щитовидната жлеза. Етанолът (70-100%) причинява локална тромбоза на малките съдове и коагулативна некроза, водеща до фиброза и трайна тъканна аблация. Използва се при автономно функциониращите щитовидни възли и нефункциониращите тиреоидни възли, независимо дали са солидни или кистични. При единичните по-големи нефункциониращи тиреоидни възли, приблизително 50% от пациентите имат намаление на клиничните си симптоми в резултат на 50-90% намаление на обема на възела. Допълнителните инжекции имат малък ефект. [19]

   Интерстициална лазерна фотокоагулация (ILР). ILР под ехографски контрол е използван като алтернатива при лечението на доброкачествените солидни възли ("горещ" или "студен") при пациенти, които не могат да преминат към хирургично лечение. [19] Това лечение, което трае приблизително 10 минути, води до 40% намаляване на възлите и значително намаляване на симптомите на компресия. Резултатите са подобни на тези, получени при използване на етаноловата терапия. Термичното разрушаване на на възлите е порцес, който може да бъде контролиран, за разлика от химическото унищожаване чрез инжектиране с етанол.

   Радиочестотна аблация (RFA). Радио-честотната аблация е минимално инвазивно лечение за определен тип доброкачествени тироидни възли, когато хирургията не е опция. RFA терапия е насочена главно към намаляване на компресивните симптоми, постигат се козметичните резултати, както и влияние върху тиреотоксичния статус при "горещите" нодули. За "студените" възли ефикасността на RFA е главно по отношение на намаляване от обема на възлите, симптомите на компресия и козметични ефекти. [20] След манипулацията обема на възела значително намалява, без риск за постоперативни усложнения и хипотиреоидизъм.

Проследяване

   Проследяването на доброкачествената еутиреоидна нодозна струма зависи от клиничните, ехографски и цитологични характеристики, описани по-горе. Обикновено тиреоидният възел се нуждае от проследяване на всеки 12 до 24 месеца с клинична оценка (анамнеза и физикален преглед), ехография и TSH. При възлите, които цитологично са преценени като неубедителни или неопределени може да се наложи внимателно проследяване и повторна биопсия в рамките на 1 до 2 месеца. Увеличаване на размерите при контролното ехографското изследване (определено като увеличение с повече от 20% или повече от 2 мм) не означава непременно злокачествено заболяване, защото доброкачествените лезии също увеличават размерите си с времето, но трябва да се има предвид повторна ТАБ. Същата препоръка е валидна, ако клинично или ехографски се появяват признаци на злокачествено заболяване. [5,8] Нивото на тироглобулин се мониторира, като маркер за малигненост при пациенти с диференциран тиреоиден карцином, след тотална тироидектомия и радиоактивна йодна аблация. Тироидната функция също трябва да бъде редовно проследявана чрез определяне на TSH в серума (обикновено ежегодно) при пациенти, които са лекувани с хирургия или 131I терапия. Ако се изяви хипотиреоидизъм, трябва да бъде започната заместителна терапия с L-тироксин, което само по себе си изисква хормонален контрол на 6 месеца. Постхирургично ежегодната ехография на щитовидната жлеза е полезна за мониториране на структурата на останалия тиреоиден паренхим.

МЕДУЛАРЕН ТИРЕОИДЕН КАРЦИНОМ (MTC)

    Медуларният тиреоиден карцином  (МТС) представлява по-малко от 5% от всички ракови заболявания на щитовидната жлеза, произлиза от C- клетките и се счита за невроендокринен тумор. Въпреки, че най- често MTC расте бавно, прогнозата на пациентите е по-лоша от този на пациентите с папиларен и фоликуларен карицом на щитовидната жлеза. С-клетките секретират полипептид, наречен калцитонин (CTN). Туморът се изявява спорадично или като наследствена форма, като компонент на тип 2 синдромите на множествената ендокринна неоплазия (MEN2): MEN-2A и MEN-2B и свързания с тях синдром на фамилния МТС (FMTC).

Спорадичнен МТС

   Спорадичните MTC обикновено се откриват между четвъртото и шестото десетилетие от живота  като  при поставяне на диагнозата в 14% от случаите с Т1 тумори и в 86% от тези с Т4 тумори  вече са налице централни или  регионални шийни лимфни метастази. [21,22] Възрастта и стадия на заболяването са значими и независими прогностични фактори. [23,24] Клиничното протичане на спорадичния MTC е непредсказуемо. 

   Наследствн МТС

   Има строги критерии, за определяне на диагнозата наследствен MTС: 1) повече от 10 членове на семейството да имат доказан МТС; 2) множество носители или засегнати членове над 50-годишна възраст; 3) коректна  анамнеза  (особено за по-старите членове на семейството). [25] По-малко строги критерии са наличието на най-малко четири члена на семейството да имат доказан МТС без други прояви на MEN2A. [26]

   Има два MEN2 синдроми. MEN2A представлява 95% от случаите и има четири варианта: класически MEN2A (МТС и ниска честота на съпътствуващ феохромоцитом, хиперпаратиреоидизъм, или и двете), MEN2A с Кожна лихен амилоидоза, MEN2A с Болестта на Хиршпрунг и семейства или лица, с RET мутации, които имат MTC, но нямат феохроцитоми и хиперпаратиреоидизъм. При пациенти с MEN2B МТС често сe изявява в ранна детска възраст и е много агресивен, с ранни   метастази в  регионалните лимфни възли.

   Пациенти с предполагаем спорадичен MTC трябва да проведат генетични тестове за откриване на RET мутация в родителската линия. 

   Ако наследствения MTC е очевиден, следва да бъдат изключени феохромоцитом и хиперпаратиреоидизъм. Наличието на двустранен MTC не гарантира, че туморът е наследствен, честотата му варира от 0% до 9% при пациенти със спорадичен МТС, които нямат  RET мутации. [27,28]

   С-клетките на щитовидната жлеза могат да секретират хормони или биогенни амини, включително адренокортикотропен хормон (АСТН), В-меланоцит стимулиращ хормон, калцитонин, карциноембрионален антиген (СЕА), хромогранин, хистаминаза, невротензин и соматостатин. От тези секреторни продукти, калцитонина и СЕА са основните туморни маркери при пациенти с МТС и техните серумни концентрации са пряко свързани със С-клетъчната маса. Трябва да се има предвид, че серумните нива калцитонин могат да бъдат увеличени при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и други заболявания, като например хиперпаратиреоидизъм, автоимунен тиреоидит, дребноклетъчен рак на белия дроб, рак на простатата и различни чревни и белодробни невроендокринни тумори. [39,30] CEA не е специфичен биомаркер за МТС. Измерването на този туморен маркер не е полезно за ранната диагностика на МТС. Определяне на серумните нива на СЕА е полезен за оценка на прогресията на заболяването при пациенти с клинично очевиден МТС и за наблюдение на пациенти след тиреоидектомия. [31]

      Лечение на медуларния карцином

   Тотална тиреоидектомия с дисекция на цервикалните лимфни възли е стандартното лечение за пациенти със спорадичен или наследствен МТС. 

   Пациенти с базален серумен  калцитонин в нормални граници (<10 пг/мл) след пълна лимфна дисекция  са "биохимично излекувани" и 97.7% от тях имат преживяемост над 10 години. [32] Въпреки това, 3% от пациентите с нормален изходен серумен калцитонин след тиреоидектомия ще имат биохимичен рецидив в рамките на следващите 7.5 години. [33] Трябва да се направи дисекция на необходимите лимфни възли по време на първоначалната тиреоидектомия. Понякога диагнозата на МТС е направена след парицална (едностранна) тиреоидектомия. Противоположният лоб трябва да бъде отстранен при пациенти с наследствен MTC, защото вероятността MTC вече да съществува или да се развива в бъдеще е 100%. 

   При пациенти със спорадичен MTC честотата на двустранния MTC варира от 0% до 9%. Силно повишените серумни нива калцитонина също могат да бъдат причина, при която трябва да се препоръча изавършване на повторна тиреоидектомия. Пациенти с остатъчни метастази в лимфните възли след тиреоидектомия също се нуждаят от повторна операция.

   След тиреоидектомия няма причина да се потиска TSH, тъй като МТС не е фоликуларно новообразувание. Също така, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за хипокалцемия, която почти винаги е преходна. Серуминят TSH трябва да се измерва в рамките на 4-6 седмици след операцията.

   При пациенти с MEN2B категория с най-висок риск, МТС обикновено е силно агресивен и ако е възможно тиреоидектомията трябва да се извърши в ранна детска възраст. 

   Скрининг за феохромоцитом трябва да започне на около 11 годишна възраст за деца в категориите на много висок риск, а при тези с висок  и среден риск преди да навършат 16 години. Скринингът се състои от измерване на плазмените свободни метанефрини и норметанефрини или 24 часовите уринни метанефрини и норметанефрини. Провеждане на СТ или MRI е показано при пациенти с положителни биохимични резултати. 

   Три месеца след операцията е оптималното време за определяне на серумните нива на калцитонин. Нормализирането на серумните нива на калцитонин постоперативно е маркер за благоприятен изход.

   Следоперативна RAI не е показана след тиреоидектомия за МТС, обаче трябва да се има предвид при пациенти, чиито регионални или отдалечени метастази съдържат MTC заедно с PTC или FTC.

   Следоперативна последваща  лъчетерапия на гърлото и медиастинума трябва да се има предвид при пациенти с висок риск за рецидив и тези, изложени на риск от компресия на дихателните пътища.

   През последните години няколко тирозин-киназни инхибитори, като Axitinib, Cabozantinib, Gefitinib, Imatinib, Motesanib, Sorafenib, Sunitinib и Vandetanib са оценени във фаза I, II, и III клинични проучвания при пациенти с напреднал MTC. [34,35,36] Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) са одобрили два препарата за перорално приложение, като самостоятелни средства от първа линия на системна терапия: Vandetanib (2011) и Сabozantinib (2012), при лечение на пациенти с напреднал прогресивнен МТС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

   Диагнозата и лечението на тиреоидните възли в голяма степен се определя чрез ранната оценка, клиничните критерии, измерването на TSH, ехографията на щитовидната жлеза и ТАБ. Те трябва да бъдат практични, ефективни и рентабилни. Затова лекарите трябва да имат алгоритъм за диагностика на нодозната струма и за идентифициране на тези нодули, които са злокачествени от много по-често срещаните доброкачествени възли. Основната грижа трябва да бъде диагностиката на злокачествените заболявания възможно най-бързо и ефективно, а от друга страна да се намали ненужната хирургична намеса в някои случаи.

 


 

КНИГОПИС

1.   Dean DS, Gharib H. Epidemiology of thyroid nodules. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008;22:901– 11.

2.   Mazzaferri EL. Management of a solitary thyroid nodule. New Engl J Med. 1993;328:553–9.

3.   Takami H, Ozaki O, Ito K. Familial nonmedullary thyroid cancer: an emerging entity that warrants aggressive treatment. Arch Surg 1996;131(6):676.

4.   Grossman RF, Tu SH, Duh QY, Siperstein AE, Novosolov F, Clark OH. Familial nonmedullary thyroid cancer. An emerging entity that warrants aggressive treatment. Arch Surg 1995;130(8):892–897; discussion 898–899.

5.   Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. American Thyroid Association management guidelines for adults patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2016;26:1–133.

6.   Shchlumberger M, Pacini F. Thyroid tumors. Nucleon; Paris. 2006.

7.   Masjhur JS. Karsinoma tiroid. In: Djokomoeljanto R, ed. Buku ajar tiroidologi klinik. Semarang: Diponegoro University Press; 2007. p. 193–216.

8.   Burman KD, Wartofsky L. Thyroid nodules. New Engl J Med. 2015;373:2347–56.

9.   Gharib H, Papini E. Thyroid nodules: clinical importance, assessment, and treatment. Endocrinol Metab Clin North Am. 2007;36:707–35.

10. Pemayun TGD. Asesmen nodul tiroid. In: Hardiman D, Kartodarsono S, Pramana TY, Sugiarto, eds. Proceeding book of tenth Annual Scientific Meeting of PERKENI Joglosemar. Solo: PERKENI; 2009. p. 271–80.

11. Ladenson PW. Optimal laboratory testing for diagnosis and monitoring of thyroid nodules, goiter, and thyroid cancer. Clin Chem. 1996;42:183–7.

12. Giuffrida D, Gharib H. Controversies in the management of cold, hot, and occult thyroid nodules. Am J Med. 1995;99:642–50.

13. Sakarofas GH, Peros G. Thyroid nodule: a potential malignant lesion; optimal management from a surgical perspective. Cancer Treat Rev. 2006;32:191–202.

14. Subekti I. Manajemen non-bedah pada nodul tiroid. In: Pemayun TGD, Nugroho KH, Minuljo TT, Naibaho RM, ed. Thyroid workshop. Annual Scientific Meeting of Indonesian Society of Endocrinology in conjunction with Semarang Endocrine Metabolic Meeting. Semarang: PERKENI; 2016. p. 15–22.

15. Masjhur JS. Peranan kedokteran nuklir dalam tiroidologi. In: Djokomoeljanto R, Darmono, Suhartono T, Pemayun TGD, Nugroho KHS, eds. Thyroidology update 1. Semarang: Diponegoro University Press; 2005. p. 97–108.

16. Yoo JY, Stang MT. Current guidelines for postoperative treatment and follow-up of well-differentiated thyroid cancer. Surg Oncol Clin North Am. 2016;25:41–59.

17. Gharib H, Mazzaferri EL. Thyroxine suppressive therapy in patients with nodular thyroid disease. Ann Intern Med. 1998;128:386–94.

18. Weetman AP. Radioiodine treatment for benign thyroid diseases. Clin Endocrinol. 2007;66:757–64.

19. Dossing H, Benndbaek FN, Karstrup S, Hegedus L. Benign solitary solid cold thyroid nodules: US-guided interstitial laser photocoagulation – initial experience. Radiology. 2002;225:53–7.

20. Lee MT, Wang CY. Radiofrequency ablation in nodular thyroid diseases. J Med Ultrasound. 2013;21:62–70.

21. Machens A, Hinze R, Thomusch O, Dralle H. Pattern of nodal metastasis for primary and reoperative thyroid cancer. World J Surg 2002;26:22–28.

22. Moley JF. Medullary thyroid carcinoma: management of lymph node metastases. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8:549–556.

23. Kebebew E, Ituarte PH, Siperstein AE, Duh QY, Clark OH. Medullary thyroid carcinoma: clinical characteristics, treatment, prognostic factors, and a comparison of staging systems. Cancer 2000;88:1139–1148.

24. Modigliani E, Cohen R, Campos JM, Conte-Devolx B, Maes B, Boneu A, Schlumberger M, Bigorgne JC, Dumontier P, Leclerc L, Corcuff B, Guilhem I. Prognostic factors for survival and for biochemical cure in medullary thyroid carcinoma: results in 899 patients. The GETC Study Group. Groupe d'etude des tumeurs a calcitonine. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;48:265–273.

25. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-Devolx B, Falchetti A, Gheri RG, Libroia A, Lips CJ, Lombardi G, Mannelli M, Pacini F, Ponder BA, Raue F, Skogseid B, Tamburrano G, Thakker RV, Thompson NW, Tomassetti P, Tonelli F, Wells SA Jr, Marx SJ. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5658–5671.

26. Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, Lenoir G, Cote G, Gagel RF, van Amstel HK, Lips CJ, Nishisho I, Takai SI, Marsh DJ, Robinson BG, Frank-Raue K, Raue F, Xue F, Noll WW, Romei C, Pacini F, Fink M, Niederle B, Zedenius J, Nordenskjold M, Komminoth P, Hendy GN, Mulligan LM et al.  The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. JAMA 1996;276:1575–1579.

27. Miyauchi A, Matsuzuka F, Hirai K, Yokozawa T, Kobayashi K, Ito Y, Nakano K, Kuma K, Futami H, Yamaguchi K. Prospective trial of unilateral surgery for nonhereditary medullary thyroid carcinoma in patients without germline RET mutations. World J Surg 2002;26:1023–1028.

28. Kaserer K, Scheuba C, Neuhold N, Weinhausel A, Haas OA, Vierhapper H, Niederle B. Sporadic versus familial medullary thyroid microcarcinoma: a histopathologic study of 50 consecutive patients. Am J Surg Pathol 2001;25:1245–1251.

29. Borchhardt KA, Horl WH, Sunder-Plassmann G. Reversibility of ‘secondary hypercalcitoninemia’ after kidney transplantation. Am J Transplant 2005;5:1757–1763.

30. Toledo SP, Lourenco DM Jr, Santos MA, Tavares MR, Toledo RA, Correia-Deur JE. Hypercalcitoninemia is not pathognomonic of medullary thyroid carcinoma. Clinics (Sao Paulo) 2009;64:699–706.

31. Wells SA Jr, Haagensen DE Jr, Linehan WM, Farrell RE, Dilley WG. The detection of elevated plasma levels of carcinoembryonic antigen in patients with suspected or established medullary thyroid carcinoma. Cancer 1978;42:1498–1503.

32. Modigliani E, Cohen R, Campos JM, Conte-Devolx B, Maes B, Boneu A, Schlumberger M, Bigorgne JC, Dumontier P, Leclerc L, Corcuff B, Guilhem I. Prognostic factors for survival and for biochemical cure in medullary thyroid carcinoma: results in 899 patients. The GETC Study Group. Groupe d'etude des tumeurs a calcitonine. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;48:265–273.

33. Franc S, Niccoli-Sire P, Cohen R, Bardet S, Maes B, Murat A, Krivitzky A, Modigliani E; French Medullary Study Group. Complete surgical lymph node resection does not prevent authentic recurrences of medullary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55:403–409.

34. Schlumberger MJ, Elisei R, Bastholt L, Wirth LJ, Martins RG, Locati LD, Jarzab B, Pacini F, Daumerie C, Droz JP, Eschenberg MJ, Sun YN, Juan T, Stepan DE, Sherman SI. Phase II study of safety and efficacy of motesanib in patients with progressive or symptomatic, advanced or metastatic medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2009;27:3794–3801.

35. Kurzrock R, Sherman SI, Ball DW, Forastiere AA, Cohen RB, Mehra R, Pfister DG, Cohen EE, Janisch L, Nauling F, Hong DS, Ng CS, Ye L, Gagel RF, Frye J, Muller T, Ratain MJ, Salgia R. Activity of XL184 (Cabozantinib), an oral tyrosine kinase inhibitor, in patients with medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2011;29:2660–2666.

36. Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, Schöffski P, Brose MS, Shah MH, Licitra L, Jarzab B, Medvedev V, Kreissl MC, Niederle B, Cohen EE, Wirth LJ, Ali H, Hessel C, Yaron Y, Ball D, Nelkin B, Sherman  SI. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2013;31:3639–3646.

Коментари