Публикация

Съвременно лечение на хроничен хепатит С

Около 20% от болните с хроничен вирусен хепатит С развиват чернодробна цироза с трайна загуба на трудоспособност и с нисък процент на преживяемост. Честотата на първичния рак на черния дроб при тези болни е висока (4-5% годишно).


Днес се приема, че около 180 милиона души по света са инфектирани с вируса на хепатит С (HCV). Данните за България сочат около 1,5% честота на HCV инфекцията сред населението.

Около 20% от болните с хроничен вирусен хепатит С развиват чернодробна цироза с трайна загуба на трудоспособност и с нисък процент на преживяемост. Честотата на първичния рак на черния дроб при тези болни е висока (4-5% годишно).

Диагноза за хроничен вирусен хепатит тип С се поставя при наличие на anti-HCV антитела и HCV РНК за повече от 6 месеца, установяване на биохимични и хистологични данни за чернодробно увреждане.

При носителство на anti-HCV антитела и наличие на серумни нива на АСАТ и АЛАТ в референтни стойности само доказването на HCV РНК чрез PCR потвърждава наличието на съществуваща инфекция с HCV. 

Допълнителна стъпка, необходима за доуточняване на диагнозата хроничен вирусен хепатит тип С, е чернодробната биопсия.Тя не се извършва само при наличието на контраиндикации за нейното провеждане или при клинично доказана чернодробна цироза.

Болни, подлежащи на антивирусно лечение, са тези с доказана HCV виремия и с хистологични данни за чернодробно увреждане.

Не могат да се подлагат на антивирусно лечение болни, злоупотребяващи системно с алкохол, наркомани, продължаващи употребата на наркотици, болни с декомпенсирана чернодробна цироза и с тежки придружаващи заболявания на сърдечно-съдовата и дихателната система; системни заболявания на съединителната тъкан, усложнен захарен диабет, ХБН без диализа, бременни жени и кърмачки, хора с психични заболявания, пациенти с тежка неутропения, тромбоцитопения, пациенти с нелекуван хипо- или хипертиреоидизъм. Болни със съпътстваща HIV инфекция не подлежат на антивирусно лечение при патологичен брой на CD4 (<200).

Оптималната схема за лечение на хроничната HСV инфекция е комбинирано приложение на PEG-Интерферон алфа (PEGASYS 180 μg; PEG-INTRON 1,5 μg/kg) s.c. един път седмично заедно с Ribavirin (под 65 kg т. маса – 800 mg; между 65 kg и 85 kg – 1000 mg; и над 85 kg – 1200 mg ) всеки ден.

Продължителността на двойната комбинирана терапия зависи от HCV генотипа: 6 месеца при болни, инфектирани с HCV генотип 2 и 3; 12 месеца при болни, инфектирани с HCV генотип 1 и 4.

При болните с HCV генотип 1 задължително се изследва количествено HCV РНК преди лечението и в края на 1-вия, 3-тия, 6-ия и 12-ия месец от неговото начало. При спадане на HCV РНК с по-малко от 2 log в края на 3-тия месец лечението се спира в края на 6-ия месец поради липса на вирусологичен отговор. HCV RNA се изследва задължително и в края на 6-месечно проследяване след прекратяване на антивирусната терапия.

Монотерапия с PEG-Интерферон алфа може да се прилага при болни с хронична бъбречна недостатъчност на хемодиализа.

Повторното лечение с PEG-Интерферон алфа (Pegasys, Pegintron) и Ribavirin на пациенти, ралапсирали или неотговорили на предишна комбинирана терапия, е с ниска ефективност – 4-6% при инфекция с HCV генотип 1. В тези случаи е уместно изчакване на тройна антивирусна терапия.

Лечението с интерферон-алфа и Ribavirin е свързано с множество странични ефекти като грипоподобно състояние в началото, световъртеж, депресия, тиреоидни нарушения. Възникват и редки, но животозастрашаващи състояния като конвулсии, гърчове, ритъмни нарушения, суицидни нагласи. Наблюдават се сериозни отклонения в кръвните показатели като левкопения, неутропения, тромбоцитопения, лимфопения и анемия в резултат на миелосупресия.

Медикаментите Boceprevir и Telaprevir са първите два и засега единствените протеазни инхибитори, одобрени от американската Food and Drug Administration (FDA) и европейската European Medicines Agency (EMA) за лечение на пациенти, инфектирани с генотип 1 на хепатитния С вирус (HCV). Добавянето на който да е от тези протеазни инхибитори към стандартното лечение с PEG-IFN и Ribavirin увеличи честотата на трайния вирусологичен отговор (SVR) от 40-45% до 70-80%. Протеазните инхибитори Boceprevir и Telaprevir са ефективни и при пациенти без траен вирусологичен отговор (SVR) от предишно лечение с PEG-IFN и Ribavirin. Наличието на тези два медикамента революционизира лечението на хроничната HCV инфекция.

Терапевтичната схема, препоръчана от FDA за Telaprevir, включва 12-седмично лечение с PEG-IFN, Ribavirin и Telaprevir (по750 mg през 8 часа всеки ден), последвано от 24- или 48-седмично лечение с PEG-IFN и Ribavirin в зависимост от отговора на лечението. Пациентите, които не са лекувани или са с реактивирана HCV инфекция след първоначално успешно лечение с PEG-IFN и Ribavirin, могат да се лекуват само за 24 седмици, ако HCV RNA е недоловима и остава такава на 4-ата и 12-ата седмица от началото на лечението. Трайният вирусологичен отговор (SVR) при тези пациенти достига 90%. Наличието на доловима HCV RNA, но с ниво под 1000 IU/ml на 4-а и 12-а седмица и недоловима HCV RNA на 24-а седмица определя 48 седмици продължителност на лечението. Трайният вирусологичен отговор (SVR) в тези случаи е около 64%. При пациенти с чернодробна цироза се препоръчва 48-седмично лечение. Терапията с PEG-IFN, Ribavirin и Telaprevir се спира, ако HCV RNA е по-висока от 1000 IU/ml на 4-а и 12-а седмица или е доловима на 24-а седмица.

Най-честите странични реакции при пациентите, които получават тройна терапия с PEG-IFN, Ribavirin и Telaprevir, включват анемия, гадене, диария, ано-ректален дискомфорт, раш и сърбеж. Средната редукция на хемоглобина при тази тройна терапия е около 10 g/l и се среща при 40% от лекуваните. Повече от половината пациенти развиват раш и един път появил се, той е с постоянна тенденция за влошаване. Генерализиран раш с временно спиране на Telaprevir се наблюдава при 7% от лекуваните.

Терапевтичната схема, препоръчана от FDA за Boceprevir, включва първоначална 4-седмична терапия с PEG-IFN и Ribavirin (lead –in терапия). След нея се започва лечение с PEG-IFN, Ribavirin и Boceprevir (по 800 mg през 8 часа всеки ден). Пациентите, които са с недоловима HCV RNA на 8-а, 12-а и 24-а седмица, могат да бъдат лекувани общо 28 седмици. Трайният вирусологичен отговор (SVR) при тях е над 90%. Пациентите, които са с доловима  HCV RNA на 8-а седмица, под 100 IU/ml на 12-а седмица и недоловима  HCV RNA на 24-а седмица, трябва да се лекуват 48 седмици (от които 32 седмици с  PEG-IFN, Ribavirin и Boceprevir). Трайният вирусологичен отговор (SVR) при тази група е около 70%. Лечението се спира, ако нивото на HCV RNA е по-високо от 100 IU/ml на 12-а седмица или HCV RNA е доловима на 24-а седмица.

Най-честите странични реакции при пациентите, които получават тройна терапия с PEG-IFN, Ribavirin и Boceprevir, включват анемия и промени във вкуса. Средната редукция на хемоглобина при тази тройна терапия е с около 10 g/l по-висока при тази, наблюдавана при лечение с PEG-IFN и Ribavirin. При почти половината от лекуваните с PEG-IFN, Ribavirin и Boceprevir хемоглобинът спада под 100 g/l.

Измерването на HCV RNA след 4-седмично лечение с PEG-IFN и Ribavirin позволява да се оцени отговорът към интерферона, вероятността да се постигне траен вирусологичен отговор (SVR) и появата на резистентност. Пациентите с недоловима HCV RNA на 4-а седмица имат идентичен траен вирусологичен отговор (SVR), независимо дали са лекувани с двойната терапия PEG-IFN и Ribavirin или с тройната - PEG-IFN, Ribavirin и протеазен инхибитор (13, 14). Само терапевтичната схема с първоначална 4-седмична терапия с PEG-IFN и Ribavirin (lead–in терапия) осигурява възможност да се избегнат допълнителните странични реакции от приложението на скъпоструващите протеазни инхибитори при лечение на пациенти, имащи голяма вероятност да постигнат бърз вирусологичен отговор (RVR).

Решението кой протеазен инхибитор да се използва се базира на анализ на няколко фактора, като терапевтична схема, продължителност на лечението, профил на страничните реакции, цена и вероятност за постигане на бърз вирусологичен отговор (RVR). Последното е силно зависимо от интерферонната чувствителност и генотипа на IL28B.

ЛИТЕРАТУРА

1.  Консенсусен документ, Международна консенсус конференция на EASL върху хепатит С, Париж, 26-28 февруари 1999, Българска хепатогастроентерология, 1999, 2, 38-43.

2.  Lok A. Treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis. Viral hepatitits Ed. M. Buti, R. Esteban and J. Guardia;Accion Medica,SA;2000:47 - 56.

3.  Poynard T. Guidelines for standard treatment of HCV. Viral hepatitits Ed. M. Buti, R. Esteban and J. Guardia; Accion Medica, SA; 2000: 157 - 168.

4.  Management of Hepatitis C: 2002, Consensus Development Conference Statement, National Institutes of Health USA; June 10-12, 2002.

5.  Treatment of hepatitis C, Consensus Conference, Maison de la Chimie, Paris, France; February 2002.

6.  Zeuzem S, Buti M, Ferenci P et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus Ribavirin in patients with chronic genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2005 Nov 7 (in press).

7.  Buti M, Valdes A, Sanches-Avila F, Esteban R, Lurie Y. Extending combination therapy with peginterferon alfa-2b plus Ribavirin for genotype 1 chronic hepatitis C late responders. Hepatology 2003; 37: 1226-1227.

8.  Wagner M, Huber M, Berg T et al. Peginterferon-alpha-2a (40KD) and Ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 0r 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005; 129: 522 – 527.

9.  Ghany M, Straber D, Thomas D and Seeff L. Diagnosis, Management and Treatment of Hapatitis C: An Uptate. Hepatology 2009 vol. 49, No. 4: 1335-1374.

10.  Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1195-206.

11.  Jacobson IM, McHutchiscon JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: 2405-16.

12.  Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, et al. Telaprevir in combination with peginterferon and ribavirin for 24 or 48 weeks in treatment naive genotype 1 HCV patients who achieved an extended rapid virologic response: final results of phase 3 Illuminate study. Hepatology 2010; 52 (Suppl.): 401A.

13.  Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1207-17.

14.  Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417-28.

15.  Fried MW, Hadziyannis SJ, Shiffman ML, et al. Rapid virological response is the most important predictor of sustained virological response across genotypes in patients with chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: 69-75.

16.  Berg T. Tailored treatment for hepatitis C. Clin Liver Dis 2008; 12: 507-28.


" }-->

Коментари