1.Увод и исторически бележки

Ракът на млечната жлеза (РМЖ)е хетерогеннозаболяване или група от различни заболявания с различен биологичен потенциал. Хирургическия метод е най-стария терапевтичен подход при РМЖ.  Понастоящем успехите при лечението на РМЖ се базират на въведения в клиничната практика мултидисциплинарен подход, при който специалисти в  областите: гръдна хирургия, лъчетерапия, медицинска  онкология, патология, молекулярна биология и психология работят заедно за оптималното третиране на болните с операбилно, с локално авансирало и с метастазарило заболяване. Най-бързо развиващата се специалност, свързана с лекарственото противотуморно лечение на РМЖ е медицинската онкология, която в последните години използва откритията в областта на патологията и молекулярната онкология, за да индивидуализира терапевтичния подход при всеки болен с РМЖ.

Първите описания на болни с РМЖ идват от древен Египет преди около 3500 години - Edwin Smith описва девет случая с РМЖ  като подчертава, че за тях няма лечение. Хипократ  описва РМЖ  като хуморална болест,  а Декарт много по-късно през 1550 година описва лимфната теория за поява на РМЖ. През 1757 година френския хирург Henry LeDran описва теорията за РМЖ като локално заболяване, което се разпространява първо в регионалните лимфни възли, и после преминава в циркулацията, което дава надеждата, че в ранните стадий това заболяване може да бъде отстранено хирургически¹.

2. Епидемиологични  данни

РМЖ е най-често срещаното раково заболяване и водеща причина за смърт при жените в световен мащаб.²Годишно се диагностицират 1.38 милиона случаи, което представлява 23% от всички новозаболели от рак жени; РМЖ заема 14% (458,400) в структурата на смъртните случаи от рак при жените. Петгодишната преживяемост при локализирано само в млечната жлеза заболяване е 98.3%, докато при болест, ангажираща млечната жлеза и регионалните лимфни възли този показател е 83.5%, а петгодишната преживяемост при метастазирало заболяване е само 23.3%³. 

През последните 30 години забоваемостта от РМЖ в Европа се удвоила. Например във Финландия заболеваемостта се е увеличила от 40 на 100 000 население на повече от 80 на 100 000, което е сравнимо с високата заболеваемостта в САЩ. Причината за това увеличение не е установена.⁴ (Фиг.1)

Фиг.1   Заболеваемост при РМЖ

Смъртността от РМЖ в Европа нарастваше до 1990-та година, след което тенденцията е за намаляване на смъртността в повечето Европейски страни. В страните от Централна и Източна Европа тази тенденция за намаляване на смъртността е по-слабо изразена в сравнение със страните от  Западна Европа.⁵ (Фиг.2) Причината за намаляване на смъртността от 90-те години насам се дължи на въвеждането на скриниговите процедури в повечето Европейски страни и на приложението на новостите в лекарственото противотуморно лечение, най-вече в адювантен следоперативен план.

Фиг.2 Смъртност при РМЖ

3. Рискови фактори, симптоми, диагноза, стадиране

Най-честите рискови фактори за развитие на РМЖ са женския пол, възраст над 55 години, наличие на близък роднина, който е имал това заболяване. Като 80% от жените с РМЖ нямат данни за заболяване в семейството си.Гените, най-често въвлечени  за появата на РМЖ са  BRCA1 и BRCA2. Жените с мутации в тези гени имат до 80% шанс от развитие на РМЖ в някакъв момент в живота, както и карцином на яйчника.⁶

РМЖ най-често е безсимптомен и може да се открие на скринираща процедура, възможно е да е налице безболезнена  „бучка” в гърдата; да е налице промяна в размера или формата на гърдата; наличие на подутина в подмишницата; да има промени на зърното, наличие на оток, изтичане на скерет или по-рядко наличие на болка в гърдата.

Диагнозата на РМЖ се извършва с тройна диагностика, включваща преглед, ехография и мамография. Голям процент  достигащ до 80% от „бучките” в гърдите са безобидни кисти или тъканни промени, свързани с менструалният цикъл. Окончателната диагноза се поставя с биопсия, която може да бъде тънко-иглена аспирационна, която дава цитология или тъканна биопсия, която дава за изследване парченце тъкан.( Фиг.3)

Американската Онкологична Асоциация препоръчва годишните мамографии да започнат на 40 годишна възраст, при жени със среден риск. В същото време U.S. PreventiveServicesTaskForceпрепоръчва мамографски скрининг на всеки 2 години в периода от 50 до 74 г. Ядрено-магнитният резонанс се препоръчва заедно с мамография за рутинен скрининг при някои жени с висок риск от заболяване.

Фиг. 3 - Процес на взимане на биопсия

                                                                                                                                                                                                                                     

Стадирането помага да се определи колко голям е туморът и колко далеч се е разпространил.  Използва се степените 0-4, за да определят дали туморът е локализиран в гърдата, дали е обхванал най-близките лимфни възли, или се е разпространил и в други органи, като бял дроб например. Определянето на стадия на тумора и неговият подвид, помага изключително много на медицинският екип да назначи правилната и ефективна терапия.  (Фиг.4)

Фиг.4 – Начини на инвазиране и разпространение на РМЖ

По-настоящем се използва  следната стадираща класификацията на РМЖ ⁷

Първичен тумор (T) :

TX: Първичният тумор не може да бъде установен.

T0: Няма данни за първичен тумор.

Tis: Carcinoma in situ (DCIS, LCIS, или болестта на Paget на зърното без подлежаща туморна маса)

T1 (включва T1a, T1b, и T1c): Тумора е 2 cm или по-малко.

T2:  Тумора е между 2 cm и 5 cm.

T3:  Тумора е повече от 5.

T4:  Тумор от всяка големина инфилтриращ гръдната стена или кожата. Карциноматозен мастит.

Регионални лимфни възли (N) :

NX: ЛВ не могат да бъдат установени (отстранени преди това).

N0: Няма метастатично променени ЛВ.

N0(i+): Малко количество туморни клетки се установяват в ЛВ с микроскоп или ИХХ – те се по-малко от 200 туморни клетки или по-малко от 0.2 mm.

N0(mol+): Туморни клетки не се установяват в ЛВ, дори с ИХХ, но следи от туморни клетки се установяват с RT-PCR.

N1:  Ангажиране на 1 до 3 аксиларни ЛВ и/или малки количество туморни клетки се устонавявт в интер-мамарните ЛВ при сентинелна биопсия.

N1mi: Микрометастази (малко количество туморни клетки до 2 мм) в 1 да 3 аксиларни ЛВ.

N1a: Ангажиране на 1 до 3 аксиларни лимфни възли с поне една зона по-голяма от 2мм.

N1b: Ангажиране на интер-мамарните ЛВ на сентинелна биопсия, но без увеличаването им.

N1c:  N1a и N1b.

N2: Ангажирани от 4 до 9 аксиларни ЛВ, или увеличени интермамарни ЛВ.

N2a: Ангажирани от 4 до 9 аксиларни ЛВ  с поне една зона по-голяма от 2 mm.

N2b: Ангажирани увеличени един или повече интермамарни ЛВ.

N3: Някое от следващите:

N3a: Ангажиране на 10 или повече аксиларни ЛВ, като поне една зона е по-голяма от 2 mm, ИЛИ

Ангажиране на субклавикуларни ЛВ с поне една зона по-голяма от 2mm.

N3b: Ангажиране на поне 1 аксиларен ЛВ (с поне една зона  по-голяма от 2 mm) и увеличени интермамарени ЛВ, ИЛИ

Ангажирани 4 или повече аксиларни ЛВ (с поне една зона над 2 mm), и туморни клетки в интермамарните ЛВ установени със сентинелна биопсия.

N3c: Ангажиране на супраклавикуларните ЛВ с поне една зона по-голяма от 2mm.

Метастази (M):

MX: Наличието на далечно метастазиране не може да бъде оценено.

M0: Няма далечно метастазиране с образна диагностика и преглед.

cM0(i +): Малко количество туморни клетки в костния мозък, установено със специални тестове, или малко количество туморни клетки (не повече от 0.2 mm) в не-регионалните ЛВ.

M1: Наличие на далечно метастазиране. (Най-често – кости, бял дроб, гл.мозък и черен дроб)

ГРУПИРАНЕ НА РАКА НА МЛЕЧНАТА ЖЛЕЗА ПО СТАДИИ

Stage 0: Tis, N0, M0:  DCIS, LCIS и болестта на Paget на зърното без подлежаща туморна маса.

Stage IA: T1, N0, M0

Stage IB: T0 or T1, N1mi, M0:  Тумора е 2 cm или по-малко (или не може да бъде установен) (T0 или T1) с микрометастазиране в 1 до 3 аксиларни ЛВ (тумора в ЛВ е повече от 0.2mm и/или повече от 200 клетки, но не повече от 2 mm)(N1mi). Няма далечно метастазинане (M0).

Stage IIA: Едно от следните:

T0 или T1, N1 (но не N1mi), M0: или

T2, N0, M0:

Stage IIB:Едно от следните:

T2, N1, M0: или

T3, N0, M0:

Stage IIIA: Едно от следните:

T0 дo T2, N2, M0: или

T3, N1 или N2, M0:

Stage IIIB: T4, N0 до N2, M0:

Stage IIIC: any T, N3, M0:

Stage IV: всяко T, всяко N, M1:

Карциноматозният мастит се класифицира като T4 и е поне IIIB. Ако се разпространи да регионалните ЛВ (N3) ще бъде IIIC, а ако ангажира далечни ЛВ или органи (M1) ще бъде IV.

4. Хирургичното и лъчевото лечение на РМЖ

Това са локални методи.

Мастектомията по Halsted  започва да се прилага през 1882 г. в Балтимор, САЩ, като включва отстраняване на млечната жлеза, големия и малък пекторални мускули и аксиларните лимфни възли от трите нива.⁸ Тази оперативна интервенция е свързана с инвалидизиране и проблеми с лимфния дренаж при пациентите. В последствие хирургичния подход става по-щадящ,  със запазване на пекторалните мускули, с извършване на органосъхраняващи операции и прилагането на сентинелни биопсии на аксиларните лимфни възли. Тази тенденция започва едва през 1948 година и се свързва с резултатите проведените рандомизирани клинични проучвания от проф. Фишер и неговия екип ^9,10. Понастоящем има специални критерии за това кои тумори подлежат на органо-съхраняващи операции и при кои болни трябва да се приложи модифицирана радикална мастектомия.

Следоперативната лъчетерапия подобрява локалния контрол на болестта и намалява риска от локални рециви. Лъчетерапията използва високо енергийни лъчи за да се унищожат раковите клетки. Може да се приложи веднага след операционното лечение, с цел да се премахнат всички ракови клетки, които може да са останали след хирургията. Проучванията (проспективни, рандомизирани) на Fisher etal. ^9,10 доказват че органо-съхраняващите операции с последваща лъчетерапия са еквивалентни на радикалната мастектомия по отношение на далечната прогноза и доказват важността на локалния контрол на болестта за преживяемостта на болните с РМЖ., в смисъл че ерадикацията на локо-регионалните метастази подобрява преживяемостта. Еволюцията на лъчетерапевтичните подходи  преминава през  2D и 3D конформационна лъчетерапия  до акселерирано парциално облъчване на млечната жлеза, което цели да намали облъчването на здравите тъкани и да намали общото време на облъчване. Такива подходи са интерстициалната брахитерапия, конформалната перкутанна лъчетерапия и интраоперативната лъчетерапия или интенизтет-модулирана лъчетерапия. При болните с метастазирало, неоперабилно заболяване се провежда палиативна лъчетерапия с цел симптоматичен контрол.

5. Лекарственото противотуморно лечение боже да бъде

Ø  Химиотерапията - лекарства (iv,p.o), които убиват раковите клетки навсякъде в тялото. ХТ се прави след хирургичната намеса, за да намали вероятността от повторно заболяване. При жени с метастазирало заболяване, ХТ може да помогне в контрола на туморният растеж и разпространение.

Ø  Хормоналната терапия е много ефективна при жени с хормоно позитивен рак на гърда. Този вид тумори растат по-бързо под влиянието на хормоните естроген и прогестерон. Хормоналната терапия блокира този процес.

Ø  Таргетна терапия - Това са нови лекарства, които действат на специфични участъци от раковата клетка - рецептори, сигнални пътища и др.

На Фиг.5 е представена графично еволюцията на противотуморното лекарственото лечение на РМЖ през годините.

Фиг.5 - Еволюция на лекарственото противотуморно лечение

Започвайки от емпирично създадената схема от  проф.G.Bonadonna схема СМФ, първоначално при метастазирало заболяване, а в последстви при болни с операбилно заболяване като адювантна химиотерапия, лекарственото лечение на РМЖ се промени с навлизането на антрациклин-базираните и таксан-базираните режими. Навлизането на новите генерации цитостатици се осъществяваща след клинични проучвания доказващи клинична полза по отношение на преживяемостта на голям брой болни с РМЖ.  При хормоно-позитивно заболяване навлизането на различни форми на анти-естрогенна терапия също даде своя принос към увеличаване на преживяемостта и подобряване качеството на живот на болните с РМЖ. След 2000 година, както се вижда и от Фиг.5, настъпи ерата на т.нар. таргетна или прицелна терапия, която самостоятелно или в комбинация с определен химиотерапевтичен режим стана новия стандарт за лечение на определени подгрупи болни с РМЖ.

В медицинската онкология стандартите ^11,12,13 за лекарственото противотуморно лечение следват правилата за ниво на препоръчителност и степен на доказателственост много стриктно.¹⁴  (Фиг.6 и 7)

Фиг.6 – Нива на доказателственост

Фиг.7- Степени на препоръчителност

6. Прогностични и предиктивни фактори при РМЖ

Прогностични са тези фактори, които определят прогнозата на болните, а предиктивни са тези фактори, които определят ефективността от лечението. Често в литературата двете наименования се смесват. Прогностични фактори при  операбилен РМЖ са ни необходими за да определим нуждата и вида на последващата лекарствена терапия. Тази лекарствена терапия се нарича адювантна, т.е. допълваща хирургичното лечение. Колкото е по-голям риска от тласък на болестта, толкова ни е по-необходимо допълващо адювантно лекарствено лечение, за да намалим този риск. Класическите прогностични фактори при операбилно заболяване, са големина на тумора, брой на ангажираните метастатично лимфни възли, степен на диференциация, пролиферативна активност на тумора, която се измерва с Ki 67 в проценти, рецепторен статус на тумора. Рецепторният статус на тумора, оценен с имунохистохимия включва измерване на рецепторите за есторген, прогестерон и HER2. И трите рецептора са едновременно прогностични и предиктивни фактори. Така наличието на хормоно-позитивно заболяване е добър прогностичен фактор, защото определя по-добрата прогноза на пациента, докато ескпресията на HER2 е лош прогностичен фактор, защото е свързан с по-агресивно заболяване и по-кратка преживяемост. И трите рецептора са добри предиктивни фактори, защото експресията им определя наличието на ефективен отговор към хормонална и анти- HER2 терапия, съответно. Свръхекспресията на рецептора HER2, се определя с имунохистохимия, а когато този метод покаже двусмислен резултат, оценката може да се осъществи и с генетичен анализ посредством  insitu хибридизация (методите  CISHи FISH), който анализ определя генната амплификация на гена за рецептора HER-2. На базата на генетичния експресионен анализ през последните години се направи молекулярна класификация на РМЖ

На Фиг.8 са представени  молекуланите подтиповете РМЖ  и корелиращите им имунофенотипове имунохистохимично.¹⁵

Фиг.8- Молекулярна и имунохистохимична класификация на РМЖ

7. Адювантна химиотерапия

През последните40 годиниконцепцията за естествения ход на РМЖ се промени.Потвърди се хипотезата на  B.Fisher от 1966 година, че операбилният РМЖ в по-големия процент от случаите е системно заболяване към момента на диагнозата и че микрометастазирането е характерна черта и на операбилното заболяване. Микрометастазиране е налице при 25 - 30%  от болните с негативни аксиларни лимфни възли и от 35 - 90%  от болните с позитивни аксиларни лимфни възли.  Локалните терапевтични подходи като хирургия и лъчетерапия не са достатъчни за адекватен контрол на болестта, като клиничните проучвания доказаха ползата от  приложението на допълнителна, адювантна лекарствена противотуморна терапия. Изборът на адювантна терапия се базира на максимален брой прогностични фактори, които определят риска от рецидив и далечни метастази.  През  1976 г. Bonadonna et al.,¹⁶ представя първото проучване от ефикасността на схемата СМФ приложена адювантно при болни с позитивни аксиларни лимфни възли. Антрациклин-базираните режими заменят златния стандарт за адювантно лечение СМФ през 90-те години, когато клиничните проучвания доказаха, че приложението на антрациклин-базирани режими адювантно намалява риска от смърт при жени с операбилен РМЖ  на възраст до 50 години и на тези от 50 до 69 години с 38% и 20%, съответно. ¹⁷  Добяването на таксаните (паклитаксел, доцетаксел) към антрациклин-базираните режими допълнително повиши ефикасността на адювантната химиотерапия и промени клиничната практика за адювантна химиотерапия при болни с операбилен РМЖ и повишен риск от тласък на болестта.¹⁸

8.Адювантна хормонална терапия -  В края на 19-ти век  Thomas Beatson ¹⁹ за първи път описва, че РМЖ е хормонално-зависимо заболяване, като се базара на факта, че туморния обем е намалял при две жени с метастазирал РМЖ, след като им е била направена овариектомия. Впоследствие хормоналните манипулации с терапевтична цел са преминали през адреналектомия²⁰ и хипофизектомия²¹. Постепенно този период на аблативна ендокринна хирургия е изместен от широк арсенал медикменти с хормонална ефективност. Естрогенният антагонист тамоксифен постепенно измества овриектомията, ароматазните инхибитори, които блокират периферната продукция на естрогени изместван адреналектомията, а приложението на  LHRH агонисти измества хипофизектомията. За пациентите с хормоно-позитивно заболяване, които са около 70% от всички болни, хормоналната терапия с тамоксифен, или анти-естрогенните модулатори като фулвестрант,  хормоналната терапия с ароматазни инхибитори (анастрозол, летрозол, екзаместан) или медикаментозна овариална супресия с ЛХРХ-агонисти (при пременопаузалните жени) са основа на лекарственото противотуморно лечение. Адювантната хормонална терапия започва след завършване на адювантната химиотерапия, при болните при които се налага адювантна химиотерапия или веднага след оперативната интервенция при болните с нисък риск от рецидив на болестта.

Резултатите от  6 мета-анализ на 194 рандомизирани проучания за адювантно лечение, при 15-годишно проследяване показват, че приложението в адювантен аспект на тамоксифен редуцира с 31% риска от смърт при болните с операбилен РМЖ и хормон-позитивно заболяване.¹⁷  При постменопаузалните жени с операбилен РМЖ  стандартна адювантната хормонална терапия са ароматазните инхибитори, като приложението им се базира на доказателства от клиничните проучвания, доказващи по-голяма полза по отношение на риска от рецидив на болестта в сравнение с тамоксифен.²²

9. Адювантна таргетна терапия

Таргетните агенти селективно инхибират различни механизми, чрез които туморната клетка осигурява своето безсмъртие. Тези механизми, характеризиращи туморния растеж са продължителен репликативен потенциал, самодостатъчност на растежните сигнали, ангиогенеза, стромална инвазия с развитие на метастази. След откриването, че свръхекспресията  на рецептора HER-2  налична при 20 до 25% от болните с РМЖ е свръзана с активиране на интрацелуларни митогенни сигнали и агресивен туморен растеж се разработи рекомбинантното хуманизирано моноклоналното антитяло Трастузумаб, което е насочено към екстрацелуларната част на рецептора HER-2.²³ (Фиг.9)

Фиг.9- Механизъм на действие на моноклоналното антитяло Трастузумаб

Трастузумаб е първия и единствен засега агент, представител на таргетната терапия, който се прилага едновременно с адювантната химиотерапия при операбилен HER-2 позитивен РМЖ. Ползата от приложението на тратузумаб в адювантен аспект е по отношение както на свободната от заболяване преживяемост, така и по отношение на общата преживяемост. ²⁴ Намаляването от риска за смърт при адювантното приложение на Трастузумаб при горепосочената пациентска популация варира от 34 до 59% в различните проучвания.

10. Лекарствено противотуморно лечение при болни с метастатичен РМЖ

Метастатичния карцином на млечната жлеза е нелечим с наличната хоромно- и химио- и таргетна терапия. Средната преживяемост след появата на далечни метастази е около 3 години. Лечението на метастатичния карцином на млечната жлеза води до контрол на болестта, намаляване на туморния обем,  палиация на симптомите, подобряване на качеството на живот и удължаване на преживяемостта.^11,13 Има различни прогностични фактори, които определят прогнозата на болните с метастазирало заболяване (Фиг.10) и целите на лечението.

 Фиг. 10 – Прогностични фактори при метастатичен РМЖ

В зависимост от разпространението на болестта, биологията на тумора, общото състояние на болния, възрастта се прилагат алгоритмите за лечение, като от изключително значение са и предпочитанията на болния, както и степените на проявена токсичност на лечението.^11,13 ( Фиг.11)

Фиг.11- Терапевтични стратегии при метастатичен РМЖ

Ако заболяването е диагностицирано като операбилно, след което са последвали операция, лъчетерапия, адювантна лекарствена терапия и след определен свободен от заболяване период се е получил тласък на болестта например чернодробни метастази, при диагностицирането им с образна диагностика задължително трябва да се направи всичко възможно за да се взема биопсия от метастатичните лезии. Изследването на метастатичната тъкан за експресия на хормоналните рецептори и HER2 и оценката на степентта на малигненост се налага поради факта, че заболяването има способност да се променя във времето и лечението на метастазиралото заболяване трябва да бъде съобразено с рецепторния статус от метастатичното огнище, а не да се базира на данните, които са били, когато заболяването е било операбилно.

По отношение на таргетната терапия, освен моноклоналното антитяло Трастузумаб прилагано най-често в комбинация с таксани  при метастазирало HER-2  заболяване се прилага и моноклоналното антитяло Бевацизумаб, което е насочено към съдово-ендотелния растежен фактор и неговата ефективност е най-голяма в комбинация с паклитаксел при тройно-негативните болни.²⁵ Моноклоналните антитела са първа генерация молекулярно-базирани, таргетни агенти. Тирозинкиназните инхибитори са таргетни агенти, но представляват малки молекули, които свободно преминават туморната клетъчна мембрана като се захващат за вътреклетъчната част на съответния рецептор, който представлява ензим – тирозин-киназа и го инхибират, така прекъсват сигналния път в клетката.  Двойният  HER1/2 тирозинкиназен инхибитор Лапатиниб показа ефективност при болни, претретирани с трастузумаб и е индициран за метастатичен  HER2- позитивен метастатичен РМЖ в комбинация с цитостатика капецитабин.²⁶

Допълнително се изпитват с добри резултати  и други моноклонални антитела при болни с  HER2- позитивно заболяване като Пертузумаб и конюгата от Транстузум и цитостатика - емтанзин (T-DM1), изпитва се необратимия тирозинкиназен инхибитор нератиниб, както и инхибитори на  HER2- сигналния път  като mTOR, TORC 1/2, PI3K/Akt. Базирайки се наличните данни за възможността на mTOR-инхибиторите да преодоляват резистнетността към хормонална терапия, наскоро публикуваните резултати от клинично проучване индицираха приложението на mTOR инхибитора еверолимус в комбинация със стероиден ароматазен инхибитор при болни с метастатичен хормонопозитивен РМЖ, които са прогресирали на хормонална терапия с нестреодни ароматазни инхибитори.

Лекарственото противотуморно лечение при РМЖ претърпя небивало развитие през последните 50 години, което е една от основните причини за наличната тенденция за намаляване на смъртността от това заболяване. С развитието на молекулярната биология и въвеждането на имунохистохимичиня метод в рутинната практика получаваме допълнителна информация за биологията на тумора и нейната промяна във времето, на базата на която вече базираме нашето лечение със стремежа то да бъде максимално индивидуализирано. Ролята на мултидисциплинарния подход при изграждане на терапевтичната стратегия на всеки болен също е от изключителна важност. Понастоящем лекарственото противотуморно лечение на РМЖ е изпитание на професионализма на всеки медицински онколог.

* Списък на използваната литература е на ваше разположение в редакцията.