Ролята на индивидуалните генетични характеристики за ефективността на лечение с таксани
ГПСМП НМ Дженомикс
ГПСМП НМ Дженомикс
Медицински център
Ролята на индивидуалните генетични характеристики за ефективността на лечение с таксани

Ролята на индивидуалните генетични характеристики за ефективността на лечение с таксани

Лекарствените препарати на таксанова основа са противотуморни медикаменти с широк спектър на активност, който се прилага в клиничната практика за лечение на рак на яйчниците, гърдата или белодробен рак.

Отговорът към лечението и агресивността на страничните ефекти от химиотерапията варира в широки граници при различните пациенти, като основен фактор за тези разлики е индивидуалната генетична вариабилност. До този момент е доказано, че вариантите на гена ABCB1, са свързани с отговора към терапията и фармакокинетиката на таксаните.

Предсказването на отговора, токсичността и фармакокинетиката на лечението с тези медикаменти е от съществена важност. Подобен персонален подход би дал възможност да се идентифицират пациенти с висок риск от нежелани реакции, както и да се разграничат пациентите, които биха имали полза от лечението . По този начин е възможно дозите и лечението да се адаптират според индивидуалните характеристики на пациентите.

Както е характерно за повечето лекарства, ефектите от действието на таксаните зависят от взаимодействието му с повече от един протеин в тялото.  Таксаните препарати  проявяват цитотоксичния си ефект чрез свързване с β-тубулин, като по този начин стабилизира структурата на микротубулите и индуцира апоптоза. Системното елиминиране от организма на таксани става в черния дроб с участието на CYP ензимите - CYP3A4 и CYP2C8. Тези ензими извършват основните реакции необходими за безопасното му отделяне от организма. Таксаните са също така субстрати на Р-гликопротеина, кодиран от гена ABCB1 (MDR-1). Р-гликопротеинът е транспортерен белтък и е важен фактор, определящ както лекарствена резистентност, както и елиминирането в жлъчката на много медикаменти, включително на таксаните.

Основен проблем при лечението на ракови заболявания е именно лекарствената резистентност и/или невъзможността. Предложени са няколко потенциални причини за лекарствена резистентност към таксани, които включват мутации в гените за таргетния протеин β-тубулин, както и единични нуклеотидни полиморфизми в гена ABCB1. Най– изучената и описана причина за тежки странични ефекти на плазмената концентрация и натрупването на таксани в организма, зависещи от промяната в дейността на метаболизиращите ензими, CYP3A4, CYP2C8.

Идентифицирани са единични никлеотидни полиморфизми в рамките на гена ABCB1, като някои от тях (G1199T/A, G2677T/A, както и C3435T) от скоро се асоциират с промени в експресията и фенотипа на Р-гликопротеина. Също така G1199T/A и G2677T/A се свързват и със свободната от прогресия на заболяването преживяемост на пациентите след терапия с таксани. Установена е и връзка между полиморфизма C3435T и таксан-асоциираните невропатии и неутропени. Докладвани са и резултати разкриващи корелация между бионаличността на таксановите медикаменти и ABCB1 генотипа (по-специално броя на вариантните алели).

Полиморфизмът CYP2C8*3 се асоциира с промяна в обмяната на таксани in vitro и удвояване на риска от периферна невропатия.

Разлики в активността на CYP3A4 могат да бъдат обяснени на генетична основа. Полиморфизмите: CYP3A4*11, *12, *13, *7, *20,*22 ,CYP2C8*3 са описани в литературата с влиянието си върху активността на ензима по отношение на таксаните и увеличен риск от развитие на периферна невропатия.

Водещите изследователи в областта твърдят, че анализът на единичните нуклеотидни полиморфизми е иновативен подход на персонализраната медицина, който би помогнал на лекарите да идентифицират пациенти с висок риск за странични реакции при лечението и по този начин да изберaт най-подходящата терапия.

Мнения