Целта на настоящата работа е да проучи дали има връзка между ИТМ, обиколка на талията и количеството висцерални мазнини като предсказващи фактори за инсулинова резистентност, както и възможните корелации между инсулиновата резистентност и други показатели.

      Участниците са 18 жени на възраст между 19 и 67 години, средно 31,1, чиито мотиви за постъпване в Ендокринно отделение е повишение на телесното тегло/т.т./ - 17 случая и случай 1 с вторична аменорея. Други съобщени оплаквания от пациентките – менструални нарушения – олигоменорея, аменорея - 5, интерменструално кръвотечение- 1; хирзутизъм - 5; информация за нарушения в глюкозната обмяна - 2. На всички беше проведен ОГТТ с изследване на кръвна захар на 0-60-120 минута и имунореактивен инсулин/ИРИ/ на 0-60-120 минута/случай 1 само на 0-ва минута/ с определяне на индекси за инсулинова резистентност/ИР/ на гладно и респективно инсулинова чувствителност – системно – HOMA-IR и Matzuda, беше измерено т.т., талия, определен анализ на телесен състав/насоченост висцерални мазнини и мускулна маса/ с ТАНИТА ВС543/уредът дава отклонение от професионалните апарати 3-5% при ИТМ до 35 кг/кв.м!; при оплаквания от повишено окосмяване пациентките се самоточкуват по скалата на Ferriman-Gallwey и при сбор от над 5 точки е изследван поне тестостерон/Т/. Хормони от половата ос са изследвани при случаите с менструални смущения, рутинно се изследаше ТСХ, в болшинството случаи е изследван Пролактин/директен липогенетичен ефект, извън хипогонадизма предизвикващ/ и прицелно бе провеждан и експресен, нощен потискащ тест с Дексаметазон 1 мг, всичко това в контекста изключване на ендокринни причини за повишението на т.т.

     Резултати – с нормално тегло- 2/ИТМ-18,5-24,99/, наднормено тегло/25-29,99/ - 9 случая и затлъстяване 1 степен/30-34,99/ – 7 случая. Уточнение за инсулинова резистентност: Патологичен НОМА-IR се счита при над 3, а стойности под 4,3 за Мацуда се считат за положителни.

От ОГТТ – нормален глюкозен толеранс – 13 случая, нарушен глюкозен толеранс 4 случая, Захарен диабет – 1 случай. От тези с нормален толеранс – с нормално т.т. са 2, с наднормено тегло са 6, а със затлъстяване са 5.

От тези 13 – 2 с нормално тегло, случай 1 е с изразена ИР на гладно/Внимание, не е изследвана инсулиновата секреция в хода на ОГТТ!/, а случай 12 е с нормален НОМА/Н/ при позитивен Мацуда/М/. От тези с наднормено тегло – 6 са със следната проявена ИР – 4 с двойна резистентност и позитивни и НОМА и Мацуда/НМ/, а 2 са без ИР. От затлъстелите – 5, като 4 са позитивирали само М, а 1 е без ИР.

От тези с нарушен глюкозен толеранс/НГТ/ - 4 случая – 2 с обезитет и двама с наднормено тегло. Тези с затлъстяване позитивират двойна резистентност/НМ/, а наднормените само системна такава/М/

Случаят със ЗД е с наднормено тегло и впечатляваща по стойности двойна резистентност!/НМ/

Общо погледнато, в 7 случая имаме позитивен НОМА, като само в 1-ви случай той е самостоятелен/не е изследвана секрецията на ИРИ в хода на ОГТТ/, а в останалите 6 е заедно с намалената системна инсулинова чувствителност по Мацуда/М/, докато М е положителен в 13 случая  като в 7 от тях е самостоятелен при нормална инсулинова чувствителност на гладно.

   Погледнато откъм гледна точка затлъстели – от 7 случая, с ИР са 6, 1 е без ИР, като от тези шест имаме по равно - 3 случая имаме с М и 3 с НМ .

От гледна точка наднормено тегло – от 9 случая, осем са с ИР – 5 с НМ и 3 с М. 1 е без ИР.

    Интересен резултат се получава, разбира се претенции за категоричност не може да има поради ограничената бройка участници, но всички знаем за Метаболитния синдром и увеличеният сърдечносъдов риск при наличието му. В дадената кохорта от 18 лица, само 4 позитивират констелацията за МетС като и четирите са с наднормено тегло и имат нормален глюкозен толеранс!

    При интерпретиране на резултатите от ОГТТ с количествените и качествените отклонения в инсулиновата секреция се има предвид следното: секреция на гладно се счита за патологична при стойности на ИРИ над 10мМЕ/мл, секреция на 60-а минута се счита за патологична при над 10 –ократно повишение, а секреция на 120-а минута е абнормна при невъзстановяване спрямо зададените нива на гладно, в случая 4-24 мМЕ/мл. По този начин, теоретично има 9 възможни варианта на отклонение. Какви типове инсулинови криви се наблюдаваха в случая:

1.       Нормални стойност на гладно, над десетократно повишение на 60-а минута и намаление, но невъзстановяване на 120-а минута.

2.       Повишени стойности на гладно, нормален отскок на 60-а и възстановяване на 120-а минута

3.       Повишени стойности на гладно, нормален отскок на 60-а минута и невъзстановяване на 120-а

4.       Повишени стойности на гладно, патологично повишение на 60-а и продължаващо повишение на 120-а

5.       Нормална крива на секреция

6.       Повишени стойности на гладно, абнормно повишение на 60-а и възстановяване на 120-а минута

От тези с нормален глюкозен толеранс се наблюдават:

 Вариант 1-ви – 5 пациентки/тип ИР – 3 М и 2 без ИР/

 Вариант 2-ри – 1 пациентки/НМ/

 Вариант 3-и – 2 пациентки/НМ/

 Вариант 4-и – 2 пациентки/1 НМ и 1 без ИР/

 Вариант 5-и – 1 пациент/без ИР/

 Вариант 6-и – 1 пациент/М/

Необходимо е и едно уточнение – изчисленията за ИР се правят въз основа за общоприетите формули за това и получените изчисления, но има и момент „на око”. Примерно случай 16 е без ИР, но ИРИ на 120-а е 65,2 мМЕ/л при кръвна захар 4,9 ммол/л. В случая Мацуда е 5,76 и не долавя нарушението, което е видно с просто око.

      В желанието да се търси зависимост от показатели като ИТМ, обиколка на талията и количество висцерални мазнини/за последните освен норма до 120 кв.см и червената линия от 135 кв. см.  за развитие на захарен диабет, няма други уточнения/ се направи сравнение между пациентките със затлъстяване и тези с наднормено тегло.

Резултати – превъзходството в ИТМ на затлъстелите е очевидно и се подразбира, то и намира израз в средната цифра на обиколка на талията – 106,7 см при средно количество висцерални мазнини – 75,7 кв.см. срещу 96,6 см и 58,8 кв.см от групата с наднормено тегло. При такава постановка се очаква средните стойности на НОМА-IR и Matzuda да са по-изразено патологични при затлъстелите, но не се получава така: Затлъстели - среден НОМА 2,4 срещу 4,78 у тези с наднормено тегло и среден Мацуда 3,7 несигнификантно по-добър/с по-висока инсулинова чувствителност/ от 3,52 при наднорменото тегло. Сравнение с тези с нормално тегло не е коректно да се прави поради ограничената бройка, което е логично – алармата за повишение на теглото и посещаване на лекар в болшинството случаи е на по-високо равнище/при по-високи стойности на ИТМ/.

    Потърсена бе и зависимост между ИР и мускулната маса. Последната е отговорна за утилизацията на постпрандиалната глюкоза в около 70%. Не се откри никаква зависимост. Наблюдава се изключителна разпръснатост на резултатите без положителна корелация – повече мускулна маса – по-добра поспрандиална чувствителност с по-ниски инсулинови нива. Не се установява и връзка с т.т. и резултатите от ОГТТ. Например – 50,1% мускулна маса от теглото, с обезитас – нормален глюкозен толеранс и положителен Мацуда – 3,15/случай 2/ и 62% мускулна маса от т.т., с обезитас, с НГТ и двойна резистентност(НМ/3,09/) - случай 15 и т.н.

    По отношение на другите хормони - 16 са тествани за ТСХ, при 15 е в норма, а случай втори е с декомпенсиран първичен хипотиреоидизъм поради спряна заместителна терапия. При същата се позитивира Мацуда/има се предвид повишената глюкозна толерантност при тези лица, т.е., при адекватно заместване ще се очакват по-лоши стойности на индекса за инсулинова чувствителност/

    Пролактин – изследван при 14 лица – при 12 в норма,  несигнификантно повишен при 1 и варираща, но постоянна хиперпролактинемия при 1 при липса на ПЗП от МРТ на ХТ-ХФ.

    Сутрешен кортизол след 1 мг Преднизолон Ф – изследван при 11 пациентки. При 10 е достигнат cut off под 50 ннмол/л, което изключва хиперкортизолемия като причина за повишеното т.т. При случай 18 остава на 73 нмол/л/леко намалена гломерулна филтрация, сигнификантна бактериурия!/, подлежи на допълнителни тестове на оста след саниране на инфекцията.

    По отношение на половата ос – 7 съобщават за нарушения в цикъла/1 е с нормално т.т., 3 затлъстяване, 3 с наднормено тегло/. Случаи 1/нормално тегло, вторична аменорея/, 3 – затлъстяване+олигоменорея/, 7-ми/наднормено тегло+хирзутизъм/, 10-и /затлъстяване+вторична аменорея/, 11-и/затлъстяване+олигоменорея/, 12-и/затлъстяване+хирзутизъм/ и 16-и/наднормено тегло, олигоменорея, хирзутизъм/. С диагноза ПКОС/това са случаите 3, 7, 10, 11, 12, 16/ постъпват 6/5 предварително известни - 1 с тип А, 4 с тип С/ и една новооткрита след хоспитализацията с тип В, което прави 33% от постъпилите! Две от тях/3-и и 7-ми случай са с НГТ/, останалите не показват отклонения в теста. Рекапитулацията показва, че ако се съобщава за нарушение в цикъла/хирзутизъм на фона на оплакване за повишаване на т.т., има голяма вероятност да се отнася за ПКОС. Случай 1 и случай 17 не покриват критериите за заболяването от Ротердам, този случай 1 е по-особен, имаме рядко генетично заболяване, а от допълнителните хормонални изследвания са налице данни за намален овариален резерв/нисък АМХ/, при сравнително висок Е2 и в средна трета инхибин В - продукция на двустранните овариални кисти, които са довели до потискане на ФСХ. По отношение на инсулиновата изява в този сегмент от болни – 1 с НМ, 4 с М и 1 без ИР. Случай 1 е с изразена ИР на гладно, но не е изследван инсулин хода на теста. От ГТХ – изследвани са 9 случая и с изключение на случай 1 са в норма със запазено съотношение/при случай 12 не са изследвани/.

    По отношение на хирзутизма деклариран в 5 случая и петте с обезитас/2, 7, 12, 16, 17 /, от които три са с ПКОС/7, 12, 16/ са с съответно Фериман-Галуей – 14, 20, 13, 14 и 17 точки. Тестостеронът е нормален при всичките без 7-ми случай, където не е изследван. В два случая липсва обявяване на хирзутизъм – в случай 10 Фериман-Галуей е самооценен на 16 точки при нормални/горногранични/ Т и Андростендион. А при случай 11 Фериман е под 5 точки, но Т е повишен повече от два пъти! Феноменът може да се обясни с различната чувствителност на андрогенния рецептор към тестостерона. Случай 17 е с изразен хирзутизъм и хормонални данни с подозрения за ензимен дефект в рамките на вродена адренална хиперплазия. Показана за тест с бърз АКТХ за доказване/отхвърляне на съмненията.

    В заключение, какви изводи могат да се направят от така представената, скромна по обем работа:

1.       Инсулиновата резистентност е често срещано явление, поне когато става дума за увеличение на т.т. – ИТМ над 25кг/кв.м.

2.       Определянето на имунореактивен инсулин само на гладно ще пропусне случаите с липсваща такава, но с налична намалена системна инсулинова чувствителност в хода на ОГТТ/възприемането на инсулиновия сигнал от страна на напречно набраздената мускулатура и мастната тъкан/. Непровеждането на ОГТТ ще пропусне и случаите с Предиабет – всичките 4 случая/22%/ са с нарушен глюкозен толеранс и с нормални стойности на гладно!

3.       Не се установява разлика в честотата и степента на инсулинова резистентност в подгрупите наднормено тегло и затлъстели. Нещо повече – ИР на гладно е по-изразена при наднормените в сравнение със затлъстелите от настоящата работа.

4.       Определянето на висцерални масти няма предсказващо значение за наличието или степента на ИР. Всичките 18 лица са в нормата в това отношение, със стойности под 120 кв.см. Пациентката с драстични стойности на НОМА-IR и Matzuda/18-и случай/ е с най-голямо количество, но и то е норма – 100кв.см. Същото се отнася и до определянето на мускулната маса. Само по себе си, като обем и % от теглото е без предилекционно значение за усвояването на инсулиновия сигнал постпрандиално. Очевидно, тук имат значение рецепторни и пострецепторни дефекти/down регулация, фосфорилиране на серина, а не на тирозина от IRS и прочие/.

5.       Метаболитен синдром трябва да се търси активно не само при затлъстели, но и при тези с наднормено тегло.

6.       Да се мисли за и да се търсят активно критериите за поликистозна яйчникова болест при  оплаквания от повишаване на т.т.!

Защо е необходимо да се мисли за ИР с последваща хиперинсулинемия и да се търси активно? Поради вредните ефекти като последствие –  концентрична хипертрофия на миокарда с развитие на СНзФИ, последващо увеличение на преднатоварването, дилатация на предсърдията с предсърдно мъждене; ограничение доставката на глюкоза до миокарда и превключването на дълговерижни мастни киселини като хранителен субстрат, но така пък намаляват енергийните резерви/и нужди/ от АТФ/окислителното фосфорилиране на глюкозата намалява!/, водещо до натрупване на електрони по дихателната верига и окислителен стрес от образувалите се активни кислородни радикали/ROS/; омазняване на черния дроб поради увеличеното образуване на VLDL – повече СМК/инсулинова резистентност в адипоцита с непотискане на вътреклетъчната липаза и разграждане на неутралните мазнини/ + непотискане на микрозомален триглицериди трансфериращ протеин + повишен синтез на ароВ/ИР – непотискане на ФИ 3 киназата, която ги разгражда/, което увеличава инсулинова резистентност от страна на черния дроб, като води и до рискове за прогрес на обикновената стеатоза/НАСБ/ към стеатохепатит, а накрая във фиброза; повишеното производство на триглицериди води до поредица от събития генериращи малки плътни LDL частици с повишена атерогенност; хиперинсулинемия води и до повишена продукция на инхибитора на плазминогенния активатор – реализират се прокоагулаторни потенции; хиперинсулинемията води и до вазоконстрикция + повишена натриева реабсорбция в бъбреците и оттук до повишение на артериалното налягане; и не на последно място ИР с последващата хиперинсулинемия водят повишен брой случаи с неоплазии – дебело черво, матка, гърда, панкреас и т.н през активация на рецептора за IGF-1, през увеличаването на самият растежен фактор потискайки образуването на свързващите го протеини, през създаването на хибридни инсулинови рецептори А-В и други патогенетични феномени, водещи в крайна сметка до увеличаване на митогенната активност, злокачествена дегенерация и изплъзване от апоптозния контрол.

    Ето защо, освен регистрирането на ИР с хиперинсулинемия е важно: да избягваме създаването и чрез приложението на излишни количества инсулин или СУП при диабетно болните и второ: лечението и! Намалението на т.т. - тук се включва диетологията, но да се имат предвид и диететика, нутригеномика и нутригенетика, идентифициране на стрес обусловеното хранене и подходящ подход към него/психолог, психиатър/, оптимизирана двигателна активност/20% от енергоразхода!/ и медикаменти: Метформин за повлияване на чернодробната глюконеогенеза през GLUT-2, Пиоглитазон през PPR-gamma и GLUT-4 повлияващ и трите таргетни на инсулина тъкани – ч. дроб,  мускулатура и мастна тъкан, GLP-1RA, GIP/GLP-1RА и SGLT2i. Големи успехи в овладяване на метаболитните и не само тях нарушения имаме и в сферата на бариатричната/метаболитна хирургия, особено подходяща при лица с болестно затлъстяване.

Линк към табличен материал с данни за пациенти:

https://docs.google.com/spreadsheets/d/1tWh7S3KEKPI3FXX4WIn-qRMBHJIAf9tBa0i8f6DFseY/edit?usp=sharing