• Може ли хипертироидизмът да протече с брадикардия?
• Може ли  хипертироидното състояние при класическата ББ /Базедова болест/, с висока хормонална активност, да  протича с брадикардия?

Отговорите на тези  въпроси  са  важни за  всички  клиницисти, но  важат с  особена  сила за ендокринолози и кардиолози!

Отговорът е: твърдо ДА и в този  клиничен  случай ще  говорим точно за това.

Въведение

Хипертироидните  състояния  протичат  с  повишена  възбудимост и хиперметаболизъм  от  страна  на  много  органи  и  системи, дължащи   се  на  повишените  серумни  нива  на  хормоните  на  ЩЖ  - тироксин / fТ4 / и /f Т3/ трийодтиронин и  силно  активирана  симпатико-адренална система. Честотата, с  която се засяга  ССС  при  това  заболяване  варира от  92 до 98%. Често  пациентите  търсят  активно лекарска  помощ, поради това, че сърдечните  оплаквания  са  водещите  при  това  ендокринно  заболяване.

(таблица  №1)

Известни  често срещани сърдечни прояви  при  тиреотоксикоза тип ББ,  клинично изявена или  субклинична форма.^/2/

Таблица 1

Сърцето е  таргетен орган при това  заболяване, поради  което  в изложението  и в коментара на този  клиничен  случай, ще се  фокусираме  върху него.

Клиничен случай от  моята практика

39-годишна  пациентка, с  диагностициран  хипертиреоидизъм тип ББ, първи  пристъп  с висока  хормонална  активност. Давност  на  заболяването -  10.01.2023г

Клинична  картина

Клиничната  изява се проявява  със симптоми от страна  на  храносмилателната система. По  повод  на  редукция  на  тегло /5кг  за  последните  6 месеца/,  на  фона  на  непроменен,  дори  повишен  апетит, чести  дефекации /2-3 пъти  дневно/, без патологични  примеси, е проведена  консултация с  гастроентеролог. Изследванията в тази  насока категорично  изключват  заболяване  от страна не  само  на  храносмилателната  система /ХС/, но и  на черен дроб и жлъчната система /ехо  на  ч. др. в норма, хепатитни  маркери  изключват  вирусен  хепатит/.

Поради персистиране  на умора  при обичайни  физически усилия, обилно изпотяване, тремор на  горни  крайници, безсъние, е продължила с  изследванията на кръвта  и през м. януари 2023г. е потърсила активно консултация с  ендокринолог, тъй като  са  установени  отклонения  в  хормоналният статус на  ЩЖ.  Не  съобщава  за никакви предходни и  настоящи оплаквания от страна  на  сърцето. Без прояви  на световъртеж и синкоп. Мензес  редовен. Липсва бременност и  раждания. Липсва  фамилна  обремененост със заболяване  на  ЩЖ. През последните  месеци е  под  голям  стрес  на работа. Не  пуши цигари. Не приема  медикаменти  и  добавки.

Минали заболявания: не съобщава  при  насочен  разпит по  системи.

 Физикално  изследване

Ръст- 166см, Т- 75кг .BMI- 27 kg /m2. Кожа-  влажна, мека, като  кадифе. Червен  дермографизъм. Зрителен анализатор - липсва екзофталм, налице бляскъв поглед, с-н  на Грефе  положителен. Останалите  патологични очни  с-ми са отрицателни. ЩЖ  увеличена от втора степен, без шум  и трил. с меко -еластична  консистенция.  Л.В. неувеличени. Млечни  жлези - без мастопатия.

ССС- ритмична сърдечна дейност с честота 60уд/мин. Ясни сърдечни тонове, без шумове. РР  130 / 60. Корем - под нивото на гръдния кош,  с меки стени, неболезнен при  палпация. Запазена перисталтика. Черен дроб и далак не са увеличени. Сукусио рен. двустранно   отр. Крайници  без претибеален оток, ситен тремор на  горни  крайници, влажни  длани.

От  таблица №1 се  вижда, че ББ  протича със  синусова  тахикардия в 92-98%, но  представеният  клиничен случай  се отнася  за другите 2 до 8%. Сърдечната  честота  тук не е  под  60 уд/мин, но  се  регистрира  несъответствие между  високата  хормонална  активност на  ЩЖ и забавената сърдечна  честота. Затова представлява да се  отбележи  като  рядък случай  и важен за  клиничната  практика.

Окончателна диагноза: Тиреотоксикоза с дифузна  гуша тип Базедова болест, активен стадий, първи пристъп.

Таблица 2

Обсъждане

Синусовата  брадикардия  бива  физиологична  и  болестно  обусловена. Сърдечната  честота  при  това  състояние  се  движи  между 50-60 уд/мин. Като при честота под 50уд/мин е  съпроводена и със  симптоматика от страна на ц.н.с. и други  органи.

Като  в  тези  случаи застрашава  живота на пациентите, особено  при предварително увреден миокард.^/1/ В  нашия случай най-вероятно  се  касае  за  физиологично  забавен  пулс, предхождащ тироидното  заболяване и протичащ без  субективни  оплаквания

/тъй  като  при  последният  преглед  СЧ е 64уд/мин, при овладян синдром на тироидна  токсичност/.

Брадикардията при хипертиреоидизъм е рядко явление, което се свързва с дисфункция на синусовия възел, дисфункция на атрио-вентрикуларния възел, нарушение на проводимостта или се дължи на ефекта на лекарства /бета- блокери, например/.

В  представения клиничен случай сърцето  не  участва и като че ли е изключено  от  действието на ТХ и активираната  симпатико-адренална система. Не са регистрирани  динамични  ЕКГ  промени по  време  на  клиничното проследяване.

Хипертиреоидизъм и чернодробна  дисфункция. Често срещана коморбидност

Чернодробна  дисфункция  при нелекувана  тиреотоксикоза  се  среща в широк  диапазон от 15% до 79%. Ч. дроб  и ТХ взаимодействат на много нива, за да  поддържат хомеостазата. В ч. дроб  и бъбреците,  Т4 се превръща в Т3 със скорост приблизителна  75% на ден^/3/ .Ч. дроб се нуждае от достатъчно ТХ за да изпълнява нормално  метаболитните си  функции. За вътреклетъчното  регулиране  на метаболизма  в  хепатоцитите са  важни  дейодиназа Д1 и Д3.

Дейодиназна активност на Д1, Д2 и Д3 в черния дроб

Д2 е по-особена с това, че  тя  прави  висок скок и експресия за кратко в перинаталния период  в ч.др. и модифицира  много  гени, които са важни за  чернодробната  физиология /или патофизиология  за  в бъдеще/. Тези гени са податливи на постоянна модификация  след  раждане и участват в липидната  хомеостаза. Т3  влияе върху чернодробната експресия на много гени, участващи в липидната  хомеостаза и има обратна регулация върху Д2. При хипертиреоидизъм Д2 е силно потисната в черния дроб.

Д1 е под  положителен хормонален контрол от Т3  и тук тя е силно повишена и активна. Д1 е експресирана  при  здрави  в  ЩЖ, ч.дроб и бъбреци и отговаря за осигуряване на  плазменият Т3. При  хипертиреоидизъм е силно повишена, а Д2 е силно потисната  в периферните клетки, но не и в ЩЖ.

Д3 е силно експресирана  и активирана при хипертироидно  състояние, тъй като тази дейодиназа  инактивира/ чисти  високите нива  на ТХ и играе като защитен механизъм  вътре и извън клетките.

Предполагаеми причини за чернодробното увреждане:

• директна  чернодробна  токсичност от високите  нива  на  ТХ /най- вече Т3/
• хиперметаболизъм  в  хепатоцитите с натрупване  на  много  свободни  радикали  и клетъчна  дегенерация
• ускорено разграждане на гликоген  и протеини
• тъканна  исхемия и инфаркт на  хепатоцитите
• Т3 причинява апоптоза чрез зависим от митохондриите път на увреждане

Хипертиреоидизъм  и сърдечни  увреждания

Хипертиреоидизмът и повишените  нива  на ТХ засягат сърцето /контрактилитет и сърдечна  честота -СЧ/  по  следните  механизми: повишена чувствителност на сърдечните  бета- рецептори към катехоламините като вследствие  на  този  ефект, СЧ  и  ритъмните  и проводни  нарушения  са  водещи  в  клиничната  изява. ТХ  имат директен  положителен инотропен ефект във физиологични  стойности.

Молекулярни  и  вътреклетъчни  механизми в  сърдечните  миоцити

 1. ТХ  са регулатори  на  калциевата  хомеостаза  в  сърдечните  миоцити. Тези  регулатори  са: калциевата  помпа /Ca 2+  ATP-аза  /SERCA 2a/, два  протеина /PLB и SLN/, които  регулират потока на  калция  в /или навън от сарко-плазматичният  ретикулум /SR/, като  този  строго  регулиран  поток на  калция поддържа свиване и  отпускане  на  миоцитите.

 2. ТХ регулират и контролират синтеза  на  адренергичните  рецептори /АР- β1, β2, β3, α1A и α1B, плюс малък брой α1D и α2 върху съдовете и нервите, които медиират ефектите на катехоламините норепинефрин (NE) и епинефрин (EPI). АР действат  чрез  АЦ и Г- протеина  като  вътреклетъчен  посредник на  сигналите. АЦ / 5-6/, е негативно регулирана  от Т3.При  тиреотоксикоза е  силно  потисната.

3. Ролята  на  тиронамините, които  са  ендогенни  амини  и са структурни  аналози  на  ТХ,  но с напълно  различна   от тях и  противоположна функционална  активност.  Това е 3-йодотиронамид/ T1AM/, който води до хипотермия и брадикардиа - това  са   протективни   защитни  механизми на  миокардиоцитите , обратни  на  ТХ.

Тук  може много да се разсъждава и пише за геномните и негеномни ефекти, които  тироидните  хормони  упражняват  в миокардиоцитите и другите  структури  на  сърцето. За  ролята  на   ефекторните, регулаторни   протеини / фосфоламбан- PLB  и сарколипин-SLN/, както  и за  много други  молекулярни  механизми, но не е целта  на  това изложение. Целият този  важен, клетъчен, протеинов  синтез е хормонално регулиран от Т3  и  отчасти  по  индиректен  път и от Т4. Регулацията  се  осъществява на ниво  ДНК и ядрен рецептор за Т3, тъй като той е транскрипционен  фактор и  контролира  геномната  експресия за синтез  на  протеини. Ефектите на Т3  са  по-бавни: часове и дни, тъй като  е  необходимо време  за  синтез. Но  Т4 заедно с Т3 оказват по-бърз негеномен ефект  чрез контролиране  на йонните канали върху клетъчната  мембрана.  А, Т1АМ действа за минути и води  до  хипотермия и  брадикардия /хибернацията  като  важен защитен ефект върху клетъчният метаболизъм/. Вътреклетъчното сигнализиране е  различно от това  на  ТХ. 

Големият  въпрос  тук е: защо  сърцето не  реагира по никакъв  начин  на високите  нива  на ТХ  и не отговаря на  активираната  симпатико-адренална система?

Как се  обясняват  тези "защити" на миокардиоцита  от тази  хормонална  токсичност? Защо проводната система  не  реагира ?

Защо  сърцето, като  най- важният  таргетен  орган,  при  тази  патология е защитено, а  черният дроб не е?

Признавам си  нямам  отговор на  тези  въпроси. Ако  тази  пациентка  не си  беше  само назначила  изследвания на  ЩЖ ,дали  щеше  да се  лекува  правилно?  И за  какво  заболяване?

❗️❗️❗️Въпросите  са  отворени  за  професионална  дискусия  от  ендокринолози и  кардиолози, след  като  се  запознаят и с  описаните общо 34  клинични  случая от м. март 2023г.^/1/

Ето  какви  са  изводите  за  клиничната  практика  от  представеният  клиничен  случай.

Заключение и  изводи за клиничната практика

1.  Хипертироидното  състояние /в нашия случай ББ/,  може  да  протече  с  брадикардия  и /или  без  изявена  СС симптоматика.
2. Пациенти   във възрастова  група  след 60 г  могат  да отключат тежка  форма  на  брадикардия,  ритъмни и проводни  нарушения, /AV  блок - първа ,втора и трета степен/, които  да  наложат  временно  поставяне  на  пейсмейкър/ вижда се  от  справка №1, публикувана март месец 2023г.  от  китайски  колектив/.
3. Всяко  стартирало  за  първи  път  ритъмно/проводно   нарушение, налага да  се  изключи  дисфункция на ЩЖ с пълния пакет  хормонални  изследвания.
4. TSH, fT3  ,fT4  стават  задължителни  изследвания  в  тези  случаи.
5. Ехо графското  изследване  на  ЩЖ, е  задължително, но не е  достатъчно  изследване  за изключване на  дисфункция на  ЩЖ.
6. При  тиреотоксикоза  ч.дроб и  жлъчната  система  се  засягат  в  широк  диапазон от 15% до 79%  ^/3/.Ако  липсва  предварително  увреждане   и  заболяване  на  ч. дроб  след  овладяване на  хипертироидната  симптоматика  показателите на ч. дроб  се нормализират  и  процесът е обратим.

Тъй като за  първи  път  се  сблъсквам  с подобен  случай в моята  практика, реших  да го  споделя с голямата  аудитория  на CredoWeb.

Надявам  се  да  бъде  прочетен и споделен от  повече  ендокринолози и  кардиолози, тъй като   със  знанията,  натрупани  досега, в областта  на  молекулярната   ендокринология  и  клетъчната  биология, все още някои въпроси  остават  без  отговори.

д-р Д. Атанасова, ендокринолог, гр. Ст. Загора,МЦ  - HBO2

_{Справки:}

_{1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10011989/}

_{He YL, Xu WX, Fang TY, Zeng M. Hyperthyroidism and severe bradycardia: Report of three cases and review of the literature. World J Clin Cases 2023; 11(7): 1549-1559 [PMID: 36926388 DOI: 10.12998/wjcc.v11.i7.1549]}

_{2.Проф. д-р Боян С. Лозанов,д-р Лъчезар Б.Лозанов, Болести на щитовидната жлеза,2018.}

_{3. Published online 2022 Feb 7. doi: 10.1177/11795514221074672}

_{4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7611932/}

_{5. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2021.723750/full}