Хиперхомоцистеинемията като рисков фактор за сърдечно-съдови, невродегенеративни и метаболитни заболявания:  рационална ли е  първичната и вторична профилактика?
проф. Георги Кирилов
проф. Георги Кирилов
Лекар
Хиперхомоцистеинемията като рисков фактор за сърдечно-съдови, невродегенеративни и метаболитни заболявания:  рационална ли е  първичната и вторична профилактика?

Хиперхомоцистеинемията като рисков фактор за сърдечно-съдови, невродегенеративни и метаболитни заболявания: рационална ли е първичната и вторична профилактика?

Представени са актуални данни за рисковата роля на хиперхомоцистеинемията при сърдечно-съдови, мозъчни, невродегенеративни и метаболитни заболявания. Разгледана е ефективността на скрининга за хиперхомоцистеинемия и профилактиката с витамини В и фолиева киселина.

История на химоцистеина като вредна молекула и патологичен метаболитен маркер

През 1932 г Butz  и du Vigneaud  установяват химическата структура хомоцистеина (Хци), представляващ   тиол–съдържаща аминокиселина, която не участва в протеинния синтез, не присъства  в храната  и се образува чрез деметилиране на есенциалната аминокиселина метионин.  Carson и Neil, 1962 г  за първи път откриват високо ниво на хомоцистеин в урината на деца с умствено изоставане,  а Gibson и сътр., 1964 г  описват  артериална тромбоза при пациенти с хиперхомоцистеинемия (ХХци).  През  1960 г  харвардският медик  K. McCully  лекувал  осем годишно дете с рядкото вродено метаболитно заболяване хомоцистинурия, протичаща с ексцесивни стойности на кръвния хомоцистеин,   преждевременна генерализирана атеросклероза, която предизвикала ранна смърт от  сърдечно-съдов инцидент.  Още тогава той  предположил, че има връзка между  високите нива на хомоцистеина и атеросклеротичния процес и  пръв постулира хипотезата,  че това е валидно  и  за възрастни.  През 1997 г  McCully публикува научния  си  бестселър  ‘The Homocysteine Revolution: Medicine for the New Millennium”.

Биосинтез и метаболизъм на хомоцистеина. Метионинът, който постъпва с  храната първоначално се деметилира до хомоцистеин,  който от своя страна  се метаболизира по два пътя:  чрез реметилиране до метионин  и транссулфуриране до цистеин (фиг.1).  Една от причините за хиперхомоцистеинемия е вроденият дефицит на  ключовите метаболитни ензими на Хци  - cystathionine-β-synthase (CBS) и  methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR).      Пациентите с недостиг на CBS имат много високи нива на Хци > 300 μM, докато тези с дефицит на MTHFR развиват леко степенна хиперхомоцистеинемия.  Вторият кардинален фактор за  повишение на Хци е  нутриционният  дефицит на есенциални кофактори или субстрати, най-вече на витамините  B6,  B12 и фолатите, с което се затруднява метаболизма на хомоцистеина.  Точковата мутация в позиция 677 на  MTHFR гена, където цитозина е заменен с тимидин е една от най-честите причини  за  лекостепенна до умерена  ХХци;  хетерозиготните индивиди обикновено имат леко повишен Хци. 

 

Фиг.1.  Продукция  и метаболизъм на хомоцистеина.  Метионинът, който постъпва с храната  се превръща в хомоцистеин чрез междинните стъпала - S-аденозил-метионин и  S-аденозил-Хци.  Хци се реметилира във  фолатния и метионинов цикъл с кофактор витамин В12 и се възстановява до метионин – основна роля играе ензимът methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR); чрез  транссулфуриране Хци се превръща в цистеин  (кофактор витамин В6 ) – главен  ензим е cystathionine-β-synthase (CBS)

Референтни стойности  и преданалитични особености. Няма консенсус за горната референтна граница на плазмения Хци,  която е клинично най-важнанай-често  цитираните  референтни стойности при здрави лица са 5 – 15 µmol/l. Данните от повечето епидемиологични проучвания сочат, че полезната прагова стойност  на Хци  трябва да  е  <10 µmol/l.  Хци  се елиминира бавно от плазмата – Т1/2: 4 часа.  Това обяснява защо Хци се повишава в следващите 12 часа след прием на богата  протеинна храна. Вероятните най-важни източници  на плазмения Хци са  черният  дроб и тъканите с пролиферативна активност. Хомоцистеинът  в кръвта  циркулира предимно  като  свързана  с протеините фракция  (98%) и се означава като тотален хомоцистеин (тХци).

Най-надеждните аналитични методи за определяне на Хци са съвременните масспектрометрични анализи, които засега са слабо застъпени в практиката, а широко разпространените имунонаналитични методи са сравнително неточни и по-скъпи.

От преданалитична гледна точка при изследване на плазмения хомоцистеин трябва да се спазват следните по-важни предпоставки: вечерта преди изследването да се приемат малко протеини,  пробата да се взима в изправено положение на тялото, да се избягва венозната стаза,  а определянето да става само в изстудена плазма с ЕДТА. Характерни особености при хомоцистеина са, че мъжете имат по-високи нива от жените; постменопаузалният  естрогенен дефицит  води до увеличение на Хци. Плазменото му ниво нараства сигнификантно с възрастта – след 75 години почти двойно; съобщава се също и за етнически различия в плазмената концентрация на Хци. Други важни детерминанти,  повлияващи нивата му са приемът на витамините  В6, B12  и  фолиева киселина. Ежедневната  физическа активност понижава хомоцистеина, което я прави позитивен фактор за добър контрол върху хиперхомоцистеинемията.


Контингенти, при които се препоръчва измерване на плазмения хомоцистеин        

  1. Пациенти с манифестни прояви на сърдечно-съдово заболяване и тези прекарали миокарден инфаркт или мозъчен инсулт
  1. Фамилна обремененост за преждевременни сърдечно-съдови и мозъчно-съдови заболявания
  1. Асимптоматични пациенти с повишен риск: пушачи, артериална хипертония,  дислипидемия, диабет, бъбречна недостатъчност, болест на Алцхаймер,   депресия, хипотиреоидизъм,  патологична бременност

 

Причини и видове хиперхомоцистеинемия. Класифицирането на хиперхомоцистеинемията на леко степенна, умерена и ексцесивна има своето клинично основание и се възприема от повечето автори (таблица 1).

Таблица 1. Причини за хиперхомоцистеинемия

Леко степенна  (15–30 μmol/L)

Бъбречни заболявания с лека до умерена нарушена бъбречна функция

Медикаментозно обусловена: антиепилептици, метотрексат, теофилин, ниацин, имуносупресори, фибрати, леводопа, метформин

Хипотиреоидизъм

Диабет тип 1 и тип 2

Хиперпролиферативни заболявания, карциноми

Псориаза

Ензимен вариант на мethylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR): 677C>T

Лек до умерен дефицит на фолати и витамин B12 

Възрастово обусловена

Висок прием на протеини

Нисък прием на зеленчуци и плодове

Сърповидно-клетъчна анемия

Умерена  (30–100 μmol/L)

Последна фаза на бъбречно-заболяване

Умерен дефицит на витамин B12 

Тежък фолатен дефицит

Вариант MTHFR 677C>T  комбиниран с ниски нива на фолиевата киселина

Силно изразена (≥ 100 μmol/L)

Тежък недостиг на витамин B12

Ензимен дефицит на сystathionine beta-synthase (CBS)

 

Механизми на увреждащото  действие  на хомоцистеина. Патофизиологичните механизми, чрез които хомоцистеинът  уврежда съдовата стена и причинява  ендотелна дисфункция и атеросклероза  са свързани с понижената  продукция  на  азотен окис (NO),  който намалява вазодилатацията и увеличава  вазоконстрикцията с активиране на атерогенното и митогенното  действие на ендотелин-1 и ангиотензин IIУвеличената  агрегация на тромбоцитите чрез освобождаване на  проагреганта тромбоксан А2  и  прякото  активиране на коагулационната каскада,  засилената оксидация на LDL с депозирането  върху съдовете също имат връзка с увеличения Хци.  Хиперхомоцистеинемията  засилва процесите на клетъчно стареене – установено е, че хомоцистеинът намалява дължината на клетъчния теломер, който е  биомаркер за клетъчна биологична възраст.


Хиперхомоцистеинемията – причина или следствие? Понастоящем в научните среди се лансират две хипотези: според  първата,   самата хиперхомоцистеинемия  причинява съдово увреждане  и притежава  токсичен  и  атерогенен ефект,  докато привържениците на втората предполагат, че високият хомоцистеин е  следствие  на предшестваща съдовата патология.  Доказателства за първата се съдържат в проучвания  намиращи, че  понижаването на Хци  с  3µmol/L  редуцира  риска от миокарден инфаркт с 16%,  на мозъчен инсулт с 24%  и на дълбоката венозна тромбоза с 25%.  По-нататъшното му спадане  с mol/L  намалява риска за смърт от всички причини с 49%,  смърт от сърдечно-съдов инцидент с 50%  и смърт от рак с 26%.  Дисбалансът в метаболизма на хомоцистеина  и конкретно хиперхомоцистеинемията  е  характерна черта на   множество патологични процеси. Все още не е отговорено на въпроса дали повишеният Хци участва  директно - като увреждаща молекула,  в патогенезата на  заболяването или представлява биомаркер на метаболитните отклонения,  като тези в метаболизма на метиловата група.

Хиперхомоцистеинемия и сърдечно-съдови заболявания - какъв е рискът? В развитите страни превалирането на  ХХци показва сравнително висока честота –  5-10% сред общата популация.   Задълбочени популационни проучвания, провеждани  в Норвегия, сочат че 8.5% от изследваните са имали  леко повишен хомоцистеин  (15–29.99 μmol/L), 0.8%  умерено повишен (30–99.99 μmol/L) и само 0.02% са били със стойности над  ≥ 100 μmol/L. Вече се изтъкна, че честотата на ХХци е зависима  от витаминния прием – с диетата или като суплементация.

Мнозинството проучвания през  последните 25 години разкриват, че високото ниво на Хци е независим метаболитен рисков маркер за сърдечно-съдово заболяване. Пациентите с различни  фенотипи на  ензима MTHFR  са показали противоречиви резултати – няколко метаанализи сочат  до 42%  по-висок риск от исхемична болест на сърцето и мозъчен инсулт, докато други не са намерили пряка зависимост между ензимния вариант и съдовия риск. В  често цитирания метанализ на Wald и сътр.  се отчита,  че всяко повишение на хомоцистеина с 5 μmol/L  води до покачване на риска  за миокардна исхемия с 20-30%.  Освен това нивата на  Хци са били по-високи в  групата лица   с летален изход от миокарден инфаркг като е установена  корелационна зависимост между стойностите на ХХци и смъртността от миокарден инфаркт за четири годишен период. Съобщаваната статистическа  стойност на риска при индивиди с хиперхомоцистеинемия  варира от 1.5 до 3 пъти. Метаанализът  от 27 проучвания (Boushey и сътр)  също потвърждава  независимата роля на Хци като рисков фактор. Намерено е, че   всяко покачване  на Хци с повече от  5 µmol/l  над нормалното му  ниво  повишава  риска за развитие на коронарна склероза:  при мъже - 1.6 пъти и  при  жени - 1.8 пъти. Рискът за тромботични процеси нараства драматично ако Хци е > 20 µmol/l. Не всички проучвания обаче дават еднозначна оценка на риска – например, проспективното  контролирано изследване  Caerphilly cohort  е с негативен резултат по отношение на риска и не потвърждава хипотезата, че увеличеният Хци е независим рисков фактор за коронарно-съдова болест.

Хиперхомоцистеинемията рисков фактор за мозъчен инсулт и болест на  Alzheimer.  Хиперхомоцистеинемията играе рисковата роля и за  мозъчно-съдовата атеросклероза и  мозъчния инсулт. Рискът се покачва до 3 пъти и е независим от другите познати фактори - възраст, социален статус, ИТМ, хипертония, тютюнопушене, алкохол, диабет, HDL-холестерол  (British Regional Heart Study Cohort).  Подобни са изводите от  Rotterdam study:  всяко покачване на Хци с 1 µmol/l   повишава  риска  с 6-7%.  Данните от метаанализ  (2014 г)  проведен от  китайски изследователи  разкрива,  че има връзка  между високото ниво на Хци и  завишения риск от исхемичен мозъчен инсулт  и повторен инсулт,  но не е била установена  зависимост  с  хеморагичните форми.   В проучването SMART-MR, чиито резултати бяха публикувани в началото на тази година са  представени доказателства, че хомоцистеинът играе роля в развитието на генерализирано заболяване на малките кръвоносни съдове (small-vessel disease), при което най-често се увреждат тези в мозъка и бъбреците.  Подобни факти подкрепят хипотезата за ролята на хомоцистеина във възникване на деменция от съдов произход и развитие на бъбречна недостатъчност. При болестта Alzheimer  е намерена хиперхомоцистеинемия и се подозира,  че тя има връзка със заболяването. Високият Хци също е рисков за възникване на деменция и тяхното асоцииране е независимо от плазменото ниво на фолатите, В12 и антиоксидантния микронутриционен статус. Установено е, че при хиперхомоцистеинемия  способността за  запаметяване намалява.  ХХци също е рисков фактор за  макро- и и микроангиопатични  усложнения при диабет  тип 1 и тип 2.  Лечението с метформин,  чиито благоприятни ефекти при диабета са добре известни,  има и неблагоприятна страна – то  води до покачване на плазмения хомоцистеин.

Първична и вторична витаминна профилактика на хиперхомоцистеинемията – противоречиви резултати. Рандомизираните контролирани проучвания върху  фолатната и витаминна терапия показват нееднозначни резултати – някои установяват благоприятен, други негативен лечебен резултат. По-оптимистични са резултатите от първичната  профилактика,  докато тези от вторичната превенция при пациенти, които вече са преболедували от миокарден инфаркт и инсулт  показват негативни резултати.  Проучването  SEARCH е проведено за  7 годишен период на 12 000 души,  преживели мозъчни или сърдечно-съдови инциденти.  Вторичната профилактика чрез  комбинирането на   фолиева киселина и вит. В12  ефективно  е понижила нивото на Хци,  но това не  е оказало очаквания  превантивен ефект.  Заключението е,  че редуцирането на кръвния Хци не предотвратява по-нататъшното развитие на неблагоприятни сърдечно-съдови събития у преживелите миокарден инфаркт и мозъчен инсулт.


Въпреки, че няма категоричен отговор  дали с понижаване на Хци се намалява действителния риск за развитие на сърдечно-съдови увреждания, има и такива клинични изследвания, които намират, че витаминната терапия е била  ефективна като профилактика. Някои водещи изследователи на хомоцистеина, като R. Meleady и  I. Graham, препоръчват „докато изчакваме резултатите от новите епидемиологични проучвания да не се отказваме от приложението на хомицистеин-понижаващата терапия,  особено  при лицата с висок сърдечно-съдов риск”. Независимо от липсата на консенсус, счита се че лечението с витамини е показано ако плазменият Хци е  >15 μmol/L.  Препоръчва се дневен  прием на фолиева киселина:  400-800 μg,  витамин  B12: 500 μg  и витамин  B6: 25-100 mg. Този подход понижава  Хци с 30% от изходното ниво. Консумацията на зелени листни зеленчуци, цитрусови плодове, бобови растения  и  пълно зърнести храни,  които са богати на фолиева киселина,  вит.В6  и  В12  също има благоприятен ефект върху хиперхомоцистеинемията.

 Хомоцистеиновата хипотеза: обобщение и ключови моменти

1. Факторите, които предизвикват хиперхомоцистеинемия  включват дефицит на витамини В6, В12 и фолиева киселина; бъбречна недостатъчност;  генетични варианти  на ензимите в метаболизма на Хци

2. Високото ниво на плазмения Хци се свързва с повишен риск за сърдечно-съдови, мозъчно-съдови, периферни артериални заболявания и невродегенеративни болести

3. Суплементацията с витамини В и фолиева киселина понижава плазмения Хци

4. Рандомизираните контролирани проучвания върху превантивната роля на тази суплементация върху сърдечно-съдовите събития и другите усложнения в повечето случаи показват липса на ефективност или са с незадоволителни резултати. Обръща се внимание на факта, че много от пациентите, включени в  изследванията, са имали нормални нива на Хци.

5. Необходими са рандомизирани проучвания за да се отговори на въпроса дали суплементацията с витамини има профилактичен и предпазен ефект при пациенти с високи нива на Хци, особено при тези, които са преживели миокарден инфаркт или мозъчен инсулт.

6. Неясен момент остава  какви трябва да са прицелните стойности на плазмения Хци за да се започне лечение на ХХци с витамини.

 

Заключение.   Бъдещите изследвания трябва да се насочат към популациите, които имат най-висок риск от развитие на хиперхомоцистеинемия – това са индивидите със сърдечно-съдова е невродегенеративна патология.  Решаващо  значение ще има и широката употреба на масспектрометричните  измервания   на  хомоцистеина със създаване на стандартизирани референтни граници и утвърждаване на прицелни стойности за нуждите на профилактиката и лечението. Тогава можем да очакваме и  отговор на въпроса дали е рационално провеждането  скрининг за хиперхомоцистеинемия.

 Библиография. 1. Abraham, J and   L Cho.  The homocysteine hypothesis: still relevant to the prevention and treatment of cardiovascular disease?  Cleve Clin J Med 2010 77: 911-918.  2. Armitage J, L Bowman, R Clarke  et al.  Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: a randomized trial. Study of the effectiveness of additional reductions in cholesterol and homocysteine (SEARCH)  Collaborative Group. JAMA 2010 303:2486–2494. 3. Cotlarciuc I, R Malik, E Holliday et al.  Effect of genetic variants associated with plasma homocysteine levels on stroke risk.  Stroke. 2014 45:1920-1924. 4. Cui R, Y Moriyama , K   Koike  еt al.   Serum total homocysteine concentrations and risk of mortality from stroke and coronary heart disease in Japanese: The JACC study.  2008 198:412-418.  5. Boushey C,  S Beresford, G Omenn et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.  Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995 274 :1049-1057. 6. Kloppenborg R,  M  Geerlings, F Visseren et al.  Homocysteine and progression of generalized small-vessel disease (The SMART-MR Study). Neurology  2014  82:777-783. 7. Perry I, H Refsum,  R Morris  et al.  Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged  British men. Lancet 1995 346:1395-1398. 8. Schalinske, K   and A  Smazal. Homocysteine imbalance: a pathological metabolic marker.Adv Nutr 2012 6:755–762. 9. Whalley L, S Duthie, A Collins  et al.  Homocysteine, antioxidant micronutrients and late onset dementiaEur J Nutr  2014  53:277–285. 10. Fallon U, Y Ben-Shlomo, P  Elwood et al. Homocysteine and coronary heart disease in the Caerphilly cohort: a 10  year follow up. Heart  2001 85:153-158. 11. Fallon U, P Elwood, Y Ben-Shlomo. Homocysteine and ischaemic stroke in men: the Caerphilly study. J Epidemiol Community Health 2001 55: 91-96.

Реклама

Мнения

28 сеп 2016 19:27

Благодаря на проф.Кирилов!Изключително полезна публикация за мен.